泌尿系感染常见的细菌与耐药

尿液检测中发现细菌则为菌尿，发现白细胞则为脓尿。脓尿通常意味着感染的存在，或尿路上皮对细菌、结石或其他外源性物体的炎症反应。如果尿液检测中发现菌尿，而没有脓尿，则表明尿路中存在细菌的定植，并未发生感染。而如果发现脓尿却没有菌尿时，则需要进一步评估结核分枝杆菌、结石或肿瘤存在的可能性。大多数尿路感染的病原菌从肠道进入尿道，再由尿道上行进入膀胱，病原菌对肠内和尿路上皮黏膜的黏附能力在上行感染中发挥重要作用。尽管膀胱炎通常局限于膀胱，但大约50%的感染可以上行至上尿路。大多数肾盂肾炎是病原菌由膀胱经输尿管到肾盂和肾实质的逆行上升感染引起的。膀胱炎引起的水肿会导致输尿管膀胱连接处的严重改变，从而产生输尿管膀胱反流。一旦细菌进入输尿管，它们可以畅通无阻地上行到肾脏。病原菌到达肾盂后通过肾乳头尖端的集合管进入肾实质，然后通过集合小管继续上行。病原菌通过血行途径感染肾脏在正常个体中是较少见的。病原菌通过淋巴管从邻近器官直接延伸到尿路一般仅发生在少数情况。

致病菌

大多数尿路感染是由来源于肠道菌群的兼性厌氧菌感染引起。大肠埃希菌（大肠埃希菌）导致了85%的社区获得性尿路感染和50%的医院获得性尿路感染。其余的社区获得性尿路感染则主要由革兰氏阴性变形杆菌和克雷伯杆菌，以及革兰氏阳性粪肠球菌和腐生葡萄球菌引起。医院内感染主要由大肠埃希菌、克雷伯杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌、普罗维登斯菌、粪肠球菌和表皮葡萄球菌引起。较罕见的病原菌如阴道加德纳菌、支原体和解脲脲原体则可能会感染需要间歇或长期留置导尿管的患者。其中最常见的尿路致病性大肠埃希菌（UPEC）位于B2组别。其中序列类型为ST131的大肠埃希菌引起的尿路感染可迅速进展为多重耐药。能引起症状的厌氧菌尿路感染十分少见，然而，在远端尿道、会阴部和阴道通常有厌氧菌定植。如果镜下发现离心尿中存在球菌或革兰氏阴性杆菌，且常规尿培养需氧菌为阴性时，需要考虑是否存在厌氧菌感染。厌氧菌感染经常出现在泌尿生殖系统的化脓性感染中。88%的阴囊、前列腺和肾周脓肿存在厌氧菌感染。

机体防御

在阴道口、尿道周围区域和尿道存在的正常菌落中含有大量微生物，例如乳酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌和链球菌等，这些微生物形成了一道对抗病原菌定植的天然屏障。雌激素可以使糖原在阴道细胞内聚集，有利于乳酸杆菌的生长，使阴道pH降低，抑制阴道内细菌的繁殖。正常人的尿液对病原菌具有抑制作用，尤其是在病原菌数量较少的时候。尿液中发挥抑制作用的因素有渗透压浓度、尿素浓度、有机酸和pH等。稀释的尿液，由于其渗透压低，使细胞内的水分增多，故可抑制细菌的生长；而高渗透压、低pH尿液对细菌有高度的抑制性。膀胱排空障碍和输尿管蠕动失常可促进感染。

易感因素

年龄、性别、梗阻、膀胱输尿管返流、免疫、糖尿病等

细菌生物膜

细菌生物膜是聚集的微生物和它们的细胞外产物在固体表面形成的集落样结构，是细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式。人体植入物表面生物膜的形成是一种自然现象，是细菌为了适应环境维持生存而发生的形态以及生理功能的改变，以微菌落为基本单位，包裹于多聚糖、蛋白等物质构成的基质中，形如膜状不可逆地附着于物体表面。细菌生物膜形成对于暂时或永久性人体植入物感染（阴茎假体及人工括约肌等）问题有着重要的影响。

即使在应用抗菌药物的情况下，细菌生物膜仍然会生长，而且抗菌药物的使用基于标本细菌培养，阳性的细菌学结果来自于浮游的、自由活动的细菌，但由于细菌生物膜的存在会导致假阴性的细菌培养结果，使得抗菌药物的应用失去了指导。抗生素可以清除游离、代谢活跃的细菌，但对生物膜内生长缓慢的细菌清除有限。细菌生物膜可以通过多种机制抵抗抗生素，产生耐药！

尿路导管感染【细菌生物膜的存在改变了尿路导管的表面环境，使得尿液中的钙、镁离子沉积，如果合并产尿素酶的细菌感染（如变形杆菌、摩根菌属等），分解尿素产生CO2和氨离子升高尿液pH，在碱性尿的环境下和尿液中的钙、镁离子结合产生感染性结石，包括碳酸磷灰石和磷酸镁铵结石，引起尿路导管的管腔阻塞，结石的形成又为细菌的进一步繁殖提供保护，形成恶性循环】

慢性前列腺炎【前列腺炎患者细菌生物膜形成黏附于导管系统的上皮细胞或存在于前列腺的钙化灶内，抗菌药物的治疗容易清除游离细菌，但对生物膜内的细菌清除能力有限，细菌的持续存在唤醒持续的免疫反应刺激和炎症浸润，导致症状迁延不愈，或临床细菌检出困难，使抗菌药物的应用失去指导。目前对于这种状况临床的检测能力有限，而在治疗中，在初始的标准疗程抗菌药物治疗失败后，有研究使用阿奇霉素和左氧氟沙星或环丙沙星联合用药进行又一个周期的治疗可以取得很好的效果，其中阿奇霉素的作用不仅是杀灭细菌，而且为了对抗细菌生物膜】

反复发作的膀胱炎【反复发作的下尿路感染的细菌可能不是来源于肠道或阴道，而是来自膀胱上皮细胞内的细菌菌落。反复发作的尿路感染中在有68%的患者是由与第一次发作同源的细菌感染所致，而且对于反复发作的尿路感染患者，虽然尿培养已经证实了尿液无菌，但仍有24%的患者膀胱活检组织细菌培养阳性，这些存在于膀胱组织中的细菌有可能成为膀胱炎反复发作的细菌来源】

常见致病菌

在急性非复杂性膀胱炎的尿路病原菌中排在前5位的依次是大肠埃希菌（53.1%）、粪肠球菌（8.3%）、表皮葡萄球菌（7.3%）、变形杆菌（6.3%）和金黄色葡萄球菌（4.2%）。【国内的多中心研究显示急性非复杂性膀胱炎患者中大肠埃希菌ESBLs阳性率高达49%，非复杂性膀胱炎常见病原菌对左氧氟沙星耐药率为39.6%，头孢地尼的耐药率为42.7%，但对磷霉素、呋喃妥因和阿莫西林/克拉维酸的耐药率仅为2.1%、3.1%和6.3%，这提示我们应该寻找头孢菌素和喹诺酮类以外的其他抗菌药物用于治疗非复杂性膀胱炎以减少头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物的耐药】

女性复杂性尿路感染患者中排在前5位的病原菌依次为大肠埃希菌（52%左右）、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯杆菌及奇异变形杆菌；男性排名前5名的依次为大肠埃希菌（33%左右）、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌。【复杂性尿路感染大肠埃希菌耐药率小于20%的抗菌药物为碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、呋喃妥因、磷霉素、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和头孢西丁；另外，在不同时间、不同医院，菌谱及耐药状况都有可能不同】

复杂性尿路感染其他常见的病原菌包括：

1.肺炎克雷伯杆菌

属于革兰氏阴性需氧杆菌，国内多年报道尿路感染革兰氏阴性菌中排第二位，也是产ESBLs的主要菌株之一，另外碳青霉烯耐药肺炎克雷伯杆菌的出现和增多，增加了临床治疗困难。国内报道肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类耐药低于10%，对哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率在15%左右，对呋喃妥因和喹诺酮耐药超过40%。

2.铜绿假单胞菌

为革兰氏阴性杆菌，需氧，为条件致病菌，尿路感染的危险因素通常为糖尿病以及留置尿路导管。哌拉西林、喹诺酮类药物、碳青霉烯类、多黏菌素、磷霉素等对其有很好的抗菌活性，国内数据报道铜绿假单胞菌对碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率低于20%左右，对喹诺酮类低于25%，对阿米卡星耐药率最低，小于15%。临床应根据药敏数据选择，重症者应联合用药。

3.奇异变形杆菌

是产尿素酶的需氧革兰氏阴性杆菌。是临床上引起感染性结石的最主要病原菌。细菌产生的尿素酶将尿素分解为二氧化碳和氨，升高尿液PH值，同时损伤了氨基多糖（GAG）层，促进了细菌黏附。在碱性尿液的环境中，碳酸根和磷离子结合形成碳酸磷灰石，铵离子和镁离子结合生成磷酸铵镁结石，碳酸磷灰石和磷酸铵镁结石聚集形成肾脏结石和导尿管上的硬壳。奇异变形杆菌对四环素类和呋喃妥因天然耐药，对碳青霉烯类耐药率低于4%，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率在1%左右。

4.鲍曼不动杆菌

属于革兰氏阴性球杆菌或杆菌，致病力较弱，通常侵犯免疫功能受损宿主（免疫功能受抑制、术后、呼吸机相关性肺炎、烧伤、ICU患者医疗装置相关感染以及营养不良患者），国内药敏数据显示鲍曼不动杆菌对碳青霉烯、喹诺酮类和3、4代头孢菌素的耐药率超过45%，对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率在25%左右，对米诺环素耐药率为20%左右。临床治疗需根据体外药敏试验结果选择抗菌活性最好的抗菌药物，通常有亚胺培南、美罗培南、舒巴坦、头孢吡肟、黏菌素、替吉环素和阿米卡星。

尿路感染常见的多重耐药菌

多重耐药菌（MDRO），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐常见多重耐药菌包括：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产ESBLs细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）或肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（KPC）的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CRAB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐药结核分枝杆菌等。

1.产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌

能水解氧亚氨基β-内酰胺抗菌药物，并可被β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸）所抑制的一类酶。长期住院、高龄、留置尿路导管、免疫力低下及经尿道手术等与产ESBLs菌株引起的尿路感染有关，产ESBLs菌的产生也与头孢菌素的广泛应用有关。ESBLs引起的尿路感染在药物选择上非常局限。常用的抗菌药物选择如下：

*头霉素：头孢西丁、头孢美唑（先锋美他醇）、头孢替坦、头孢米诺、头孢拉宗等。头霉素类对ESBLs的水解效应较稳定，对产ESBLs以及不产ESBLs的敏感菌具有相同的强的抗菌活性，耐药率约10%。

*产ESBLs细菌对β内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方制剂有很好的抗菌活性，敏感性高达80.3%，耐药率仅为6.1%。但是β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方制剂的最低抑菌浓度易于随细菌增加而提高，可能导致此类药物对严重感染患者无效。因此不推荐β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方制剂用于由ESBLs引起的严重感染的一线治疗。目前常用的β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方中，以哌拉西林/三唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用较强。

*产ESBLs的大肠埃希菌对磷霉素的耐药率为3.4%～16.1%。虽然临床证据有限，但是磷霉素氨丁三醇可成为治疗这类病原体引起的社区获得性尿路感染有价值的治疗药物。

*碳青霉烯类对产ESBLs细菌的抗菌性最强，越来越多的临床经验也证实了这一点，产ESBLs菌对碳青霉烯类的耐药现象比较少见。碳青霉烯类是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗菌药物。

*呋喃妥因对产ESBLs大肠埃希菌具有很好的体外抗菌活性，具有85.8%的敏感率，且尿中浓度高，是治疗下尿路产ESBLs大肠埃希菌感染的口服药物选择之一。

*产ESBLs尿路感染者对喹诺酮类耐药率较高，可达50%或更高，非产ESBLs者耐药率16%～40%。

2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），依据感染发生区域不同，可以进一步分为社区获得性MRSA（CA-MRSA）（患者在门诊或入院48小时之内分离到MRSA，1年内无住院或与医疗机构接触史；未留置各种导管及其他穿透皮肤的医用装置）和医院获得性MRS（HA-MRSA）。对目前上市的所有β-内酰胺类抗菌药物亲和力很低，造成对β-内酰胺类药物的耐药。对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类、四环素类、利福平等抗菌药物均产生不同程度的耐药。

MRSA感染的高危人群为创伤比较大的手术患者、大面积烧伤患者、免疫缺陷者、长期住院及老年患者，MRSA极易在这些患者中引起感染的流行和暴发。MRSA尿路感染的临床治疗存在一定困难，呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇、万古霉素、达托霉素对MRSA具有很强抗菌活性，耐药率低。其中，呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇血药浓度低，尿中药物浓度高，适用于治疗MRSA下尿路感染，万古霉素和达托霉素血药浓度和尿中均能达到较高药物浓度，可用于治疗上尿路MRSA感染。

3.肠球菌

在国内，粪肠球菌和屎肠球菌均为引起尿路感染的重要病原菌，由于该菌细胞壁坚厚，许多抗菌药物难以进入细菌体内表现为耐药，尤以屎肠球菌为明显。对青霉素具有固有的低度耐药性，对头孢菌素也是天然耐药。耐万古霉素肠球菌（VRE）目前有效治疗药物很少，敏感率高的抗菌药物包括达托霉素、磷霉素。氨苄西林对粪肠球菌仍保持较好抗菌活性，而粪肠球菌对左氧氟沙星的敏感率也超过69%，因此氨苄西林和左氧氟沙星均可用于粪肠球菌尿路感染治疗。屎肠球菌对氨苄西林的耐药率已超过80%，而且屎肠球菌对左氧氟沙星的敏感率不足10%，所以这两类药物均不适合用于屎肠球菌尿路感染治疗。万古霉素和替考拉宁仍是粪肠球菌和屎肠球菌最敏感的药物。

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