胃肠道自身免疫性疾病如何治疗？最新研究告诉你！

第 32 届欧洲消化疾病周（UEGW）于 2024 年 10 月 12 日至 15 日在奥地利维也纳举行。在治疗更新：胃肠道中的自身免疫专题中，Joost P.H.Drenth、Alexander Kleger 和 Annalisa Schiepatti 分别就我什么时候要考虑自身免疫性肝炎？；自身免疫性胰腺炎和 IgG4 相关疾病；药物和疫苗接种诱导的胃肠道自身免疫；三个主题做了精彩报告，现将相关内容分享如下。

我什么时候要考虑自身免疫性肝炎？

Joost P.H.Drenth

Ueg journal 期刊主编

研究者从一个有趣的问题开始：诊断自身免疫性肝炎需要什么？A.超声波，B.肝活检，C.磁共振胰胆管成像，D.肝脏弹性扫描（Fibroscan）。接下来研究者从一个案例开始，突出了一些诊断线索，展示自身免疫性肝炎的病因学和临床表现。接着展示用于诊断自身免疫性肝炎（AIH）的生物标志物，讨论鉴别诊断、管理原则，并突出四种特殊表型，最后得出结论。

案例：

患者女性，52 岁。主因感到疲倦就诊，过去两个月体重下降了 2 公斤，伴有腹痛。她有结直肠癌的家族史。身体检查没有明显异常，只有腹部触痛。实验室检查结果很有趣。该患者有急性炎症反应，红细胞沉降率超过 100。免疫球蛋白 G（IgG）升高，肝功能（肝酶）和碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）均升高。此外，该患者的胆红素也升高。乙肝和丙肝病毒检测均为阴性，甲状腺参数正常，抗核抗体阴性，抗平滑肌抗体和抗细胞内抗体阳性，而 CMV 检测为阴性。超声检查显示没有脂肪肝，也没有腹水和肝硬化的迹象。那么，在这个病例中，哪些诊断线索实际上表明是自身免疫性肝炎呢？

首先，中年女性，年龄是一个提示。IgG 升高、转氨酶升高、胆红素升高，还有阳性的抗平滑肌抗体，这些都应该引起您考虑这位患者可能患有自身免疫性肝炎。目前正在根据 EASL 的基础制定新的自身免疫性肝炎临床实践指南（2025 版）。其建议之一是，在所有转氨酶升高的患者中，不论升高的程度，均应考虑怀疑自身免疫性肝炎，特别是在存在 IgG 升高和循环抗细胞内抗体的情况下。

流行病学：AIH 可以发生在各个年龄段，并且 75% 为女性；随着时间的推移，发病率在稳步增加，并且存在北南梯度。AIH 在欧洲北方（如瑞典和荷兰）的发病率高于南方国家；50% 的患者并发自身免疫性疾病；约 25% 的患者会出现隐匿型自身免疫性肝炎，诊断时仅以肝硬化作为特征表现。因此，诊断 AIH 有四个非常重要的标准：①IgG 升高；②特征性自身抗体；③肝炎的组织学特征；④排除病毒性肝炎。（最后一条标准源于肝炎 C 型和 B 型在西北欧非常流行的时代。）

AIH 可能对类固醇有反应，因此对免疫抑制的反应可以支持诊断，尽管我们当前的诊断标准并不包含这些。下图展示了 AIH 中最重要的几种自身免疫抗体。前两位包括抗核抗体和抗平滑肌细胞抗体，在 80% 的患者中存在。虽然这些抗体对疾病的敏感性很高，但特异性并不强。

抗溶菌性肝抗原（SLA）和抗肝肾膜抗体在少数患者中发现，可能出现在特殊人群中（比如儿童）。其中抗平滑肌细胞抗体针对的是小鼠血管和肾小球。如果在免疫荧光检测中确认这些自身抗体的存在，可以提高这些自身抗体的敏感性。

肝活检是确诊自身免疫性肝炎的先决条件。组织学表现为界面性肝炎伴有浆细胞/淋巴细胞，大多数自身免疫性肝炎患者也可能有小叶性或泛细胞性（全小叶性）坏死。下图可以看到一个门状淋巴组织的示意图，包括门静脉、胆管和肝动脉。蓝色的细胞是炎症细胞，正在向中央静脉迁移，代表这位患者具有界面性肝炎。

在自身免疫性肝炎患者中，存在多种自身免疫现象，特别是自身免疫性肝病。多达 60% 到 70% 的患者可能会被诊断为自身免疫性肝病，或在其一生中发展出这种病。

而在自身免疫性肝病中，大多数患者会有甲状腺功能亢进（20% 的患者可能不会出现）。结缔组织疾病也可能发生，尤其是类风湿性关节炎、干燥综合征和抗体阴性肌炎。少数患者还可能发生小肠炎等炎症性肠病以及 1 型糖尿病。

AIH 的鉴别诊断可以参考明年即将发布的 EASL 临床实践指南："AlH 的鉴别诊断应包括根据其表现（急性肝炎、慢性肝炎或肝硬化）而考虑的各种肝脏疾病，以及肝外疾病，如乳糜泻和系统性红斑狼疮（SLE）"。包括：病毒性肝炎、药物引起的肝损伤、非酒精性脂肪肝和原发性胆汁性肝硬化。需要额外注意，AIH 可以与其他肝病共存，例如 MASLD、酒精性肝病或病毒性肝炎。

那么，如何管理自身免疫性肝炎呢？这里的指南与之前在2017年发布的早期指南大相径庭。现在推荐成人 AlH 的一线治疗：泼尼松龙（0.5 mg/kg/d），随后是硫唑嘌呤（起始剂量为 50 mg/d，随后逐步增加到每天 1～2 mg/kg）或吗替麦考酚酯（1.5～2 g/d）。泼尼松的剂量低于之前的剂量，吗替麦考酚酯的使用也与以前不同，这与最近在《肝病学杂志》上发表的临床试验有关。

治疗效果评价：治疗 26 周后评估治疗成效。如果患者的肝酶和 IgG 都较低，意味着患者达到了完全的生化反应。如果想确认缓解，需要做肝活检，组织学上的肝炎活动指数需要低于 4（非必须）。如果是其他情况，根据肝酶水平下降程度定义为患者没有反应或反应不足。将完全生化缓解定义为治疗成功是因为如果患者在治疗中达到了生化缓解，意味着发展为肝硬化的几率要低得多，同时代表更好的预后。

AIH 的特殊情况：（1）急性重型 AIH。这是最令人畏惧的表现，发生在约 20% 到 40% 的人群中，病情会迅速恶化，并且有多种亚型。急性重型 AIH 是指在没有任何肝病病史的患者中，胆红素水平达到正常上限的 5 倍以上，或谷丙转氨酶（ALT）升高超过正常上限的 10 倍。如果患者只有黄疸，那么就可以诊断为急性黄疸型重度自身免疫性肝炎。如果患者的国际标准化比值（INR）也严重异常，那么就是急性重度肝炎。如果患者伴有肝性脑病、黄疸以及 INR 异常，该患者诊断为暴发性急性肝炎。

急性重型 AIH 死亡风险非常高，因为约有 50% 到 60% 会进展为急性肝衰竭，严重时应该考虑肝移植。在诊断方面，典型的 AIH 特征可能会缺失。有时患者的 IgG 水平较低或抗体缺失，并且在肝活检中并未提供明显的证据。诊断要点：①常见的低 IgG 水平、缺乏或低滴度的自身抗体，以及不寻常的组织学特征（第 3 区中央小叶坏死）。②类固醇是主要的治疗手段。③通过胆红素、国际标准化比值（INR）、MELD-Na 评分在第 7 天评估类固醇的反应。如果患者符合 AIH 的特征，就可以开始使用相对较高剂量的类固醇，观察患者的反应和 MELD 评分在七天内是否有改善。

（2）AIH 变异型。患者具有典型的 AIH，同时也显示出一些原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的特征。目前没有标准的诊断标准，应当诊断为 AIH-PBC变异型（患病率为 2～27%）。因此，如果发现患者有胆汁淤积的迹象，首先要检测抗线粒体抗体（AMA）和 ALP 水平。处理变异型时，如果 PBC 是主要表现，先治疗 PBC；如果自身免疫性肝炎是主要表现，则应先给患者开始使用类固醇。对于 AIH-PBC，加用熊去氧胆酸（UDCA）13～15 mg/kg/d。此外，AlH-PBC 患者与AlH患者的无肝移植生存率相似。

（3）妊娠期 AIH。AIH 是不良妊娠结局的风险因素。患者可能生下低出生体重或早产的婴儿，肝病的分期（是否有肝硬化或仅有轻度纤维化）直接影响妊娠结局。指南支持 AIH 应在妊娠期间任何阶段都进行治疗，使用泼尼松龙和硫嘌呤类药物。既往 AIH 在妊娠期间应继续进行维持治疗，使用硫嘌呤类药物（不使用糖皮质激素）。妊娠期新发 AIH（不常见）在妊娠期间也应开始治疗以诱导缓解。结局：AIH 通常在妊娠期间缓解，妊娠期间复发的可能性较低（< 5%），产后复发较为常见（约 25%）。

（4）药物诱导的类自身免疫性肝炎（DI-ALH），是一种实验室和/或组织学特征与自身免疫性肝炎无明显区别且有使用某种药物（米诺环素、呋喃妥因、甲基多巴、双肼屈嗪、噻尼酸），特别是抗生素或抗高血压药物历史的肝损伤。DI-ALH 有两种结果：一种是自限性，另一种是慢性自我持续。

一个具体案例：54 岁女性，既往有半甲状腺切除术和复发性膀胱炎病史。为治疗复发性膀胱炎，使用硝酸甘油治疗超过一年。在就诊时，她的碱性磷酸酶（ALP）和转氨酶水平均升高，而抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（ASM）均为阴性，IgG水平略高，影像学检查结果显示异常。在 MRI 检查中，可以看到患者的右肝叶萎缩，并且该患者的组织学结果与自身免疫性肝炎相符。因此，对这位患者开始了治疗，使用了 5 毫克的泼尼松和 100 毫克的硫唑嘌呤。经过 200 天，这位患者实现了良好的缓解，疾病得到了很好的控制。在这些疾病得到良好控制的患者中，可以考虑逐渐撤除治疗。

总之，AIH 的诊断应基于升高的 IgG 自身抗体、组织学结果和排除病毒性肝炎。鉴别诊断很多，包括病毒性肝炎、DILI 和 MASLD。目前管理原则是明确的，首选治疗是泼尼松，其次是硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，目标是实现完全生化缓解。还有某些特定的表型，如急性重型自身免疫性肝炎、伴有 PBC 的变异型，尤其是自身免疫性肝炎中的怀孕患者，以及药物诱导的自身免疫性肝炎。

自身免疫性胰腺炎和 IgG4 相关疾病

Alexander Kleger

分子肿瘤学与干细胞生物学研究所

IgG4 相关疾病（IgG4-RD）是一种系统性疾病，特征是体内多个器官出现慢性炎症，并伴有血清中 IgG4 水平的升高。常见的受累器官包括胰腺（如 IgG4 相关性胰腺炎）、胆管、唾液腺、泪腺等。

讲者首先介绍了一个典型的自身免疫性胰腺炎（AIP）或 IgG4 相关性胆管炎（IAC/IRC）的病例。60 岁男性，感到疲惫，频繁出现黄疸，伴体重减轻，实验室检查表现为典型的胆汁淤积性肝病，IgG4 水平显著升高。

临床表现：根据最近发布的研究数据，典型的 AIP 或 IAC 患者，超过 60% 有腹痛症状，约 50% 出现黄疸，体重减轻也很常见。

影像学：超声内镜检查提示胆管壁增厚超过 2.5 毫米，并且胰腺弥漫性肿胀、充血。这些表现比较典型，不难诊断，但还存在一些不典型的患者。一项今年刚刚发布的名为「prescribed trial（处方试验）」的临床回顾性分析收集了来自欧洲的 700 多名患者，这是欧洲最大，全球第二大的相关病例集。在这项研究中，约 70% 的患者为男性，确诊时的中位年龄为 57 岁，大多数患者的年龄在 50 到 70 岁之间，多数表现出症状。

IgG4-RD 是一种系统性疾病，可以表现在身体任何部位，并且约 60% 的患者在确诊时已经出现器官损伤。讲者作为胃肠病学医生主要涉及的是肝胆方面的表现。

诊断方法：评估肝胆方面情况的影像学检查包括超声内镜（EUS）、MRI、磁共振胰胆管造影（MRCP）和内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。典型的表现如经典的香肠状胰腺（仅在 40% 的病例中表现）、弥漫性肿大（44%）、局灶性病变（56%）、淋巴结肿大（50%）、分叶减少、后期钙化、扩散障碍：「环状征」/胶囊状增强、T1 加权低信号和 T2 加权高信号。根据「处方试验」数据，这些影像学表现通常很少见。

AIP 和 IAC 是紧密相关的疾病，大约 60% 的 I 型 AIP 患者伴有 IAC，而 90% 的IAC 患者伴随有 AIP。因此，这两者有共同的风险因素：男性、50～70 岁、职业暴露、种族和地理。阿姆斯特丹的 Woody Boyles 团队发现蓝领工人往往有更高的患病风险。

简而言之，IgG4 相关疾病主要影响老年男性的胰腺和肝胆系统，而胃肠道的其他表现比较少见。促进该疾病发展的典型细胞是 IgG4 阳性浆细胞，定义 IgG4-RD 的组织学三联征为：①致密的淋巴浆细胞炎性浸润，包括 IgG4 阳性浆细胞等；②显著的纤维化；③血管炎伴或不伴有管腔闭塞的静脉炎。根据国际指南，应进行组织学检查以排除恶性肿瘤。

其它注意事项：1.TrueCut 穿刺（Bard 公司活检针）优于细针穿刺，但细针穿刺足以排除恶性肿瘤；2.在 40% 的病例中可见嗜酸性粒细胞浸润；3.IgG4 +/IgG > 40% 具有诊断意义；4.高倍视野（HPF）中 > 10 个 IgG4 + 浆细胞

IgG4 阳性浆细胞在疾病进程中的推动性作用：产生 IgG4 抗体的浆细胞与免疫微环境相互作用，导致产生自身抗体的 T 细胞活化，从而损伤组织。同时，它们也与合成胶原蛋白的成纤维细胞密切作用，促进纤维化。

自身免疫性胰腺炎有两种类型。1 型是 IgG4 相关疾病的胰腺表现，而 2 型则是完全不同的疾病。通常，2 型患者年龄更小，IgG4 水平正常，与炎症性肠病（IBD）相关。影像学无法区分这两种类型，需要进行活检，观察胆道的受累情况和是否与 IBD 相关。

最近讲者团队刚刚发表了一项针对 2 型 AIP 患者临床特征和长期随访结果的队列研究，主要有以下几点发现：1.复发风险低：即使长期随访，复发风险也很低，5 年后几乎可以忽略不计。2.恶性肿瘤风险极低：胰腺外和胰腺恶性肿瘤的风险非常低。3.与 IBD 的关联性更强：相关性比之前假设的（30%）更强，超过 80%。4.胰腺功能不全的风险低：长期内分泌或外分泌胰腺功能不全的可能性很低。5.无需特别随访：对类固醇的放射学反应已得到证实的患者，可能不需要特殊的随访。

欧洲患者血清检查中 IgG4 血清水平的升高不如亚洲国家明显。而在血清 IgG4 正常的患者中，检测浆母细胞的特异性和敏感性明显更好，但目前并没有进行常规检测，未来应该考虑利用这种方法。

治疗方法有三种：糖皮质激素、传统 DMARDs 和生物制剂。二线治疗中也常使用生物制剂，如 B 细胞耗竭疗法。对症状明显或在某些情况下无症状但有疾病表现的患者进行类固醇冲击治疗，剂量为 30～40 毫克/天，持续 4 周，之后逐渐减量。在此之后，根据患者的风险因素，进行类固醇维持治疗，或者在复发或类固醇不耐受的情况下，直接使用 B 细胞耗竭疗法。建议前 4 周使用较低剂量的类固醇（30 毫克/天），之后逐渐减量。维持治疗的时间越长，复发率越低，在患者无副作用的情况下尽量维持长时间治疗。未来会有更多治疗选择：贝利木单抗可独立于补体系统清除 B 细胞；利妥昔单抗的作用机制涉及补体激活、ADCP 和 ADCC；伊奈珠单抗的作用机制仅涉及 ADCP 和 ADCC。

总之，自身免疫性胰腺炎是一种进行性 IgG4 相关疾病，伴有多次急性发作，存在原发性损伤。当患者具有高危因素时，需要密切监测并控制这些因素，治疗需要多学科参与。

药物和疫苗接种诱导的胃肠道自身免疫

Annalisa Schiepatti 博士

意大利帕维亚大学

ICI 已经成为许多癌症治疗的标准方法，然而它既有急性毒性，也有长期毒性，影响很多器官，尤其是胃肠道。讲者介绍了免疫检查点抑制剂（ICIs）、奥美沙坦和其他血管紧张素 II 受体阻滞剂(ARBs)等药物和 COVID-19 疫苗引起的胃肠道病变。

讲者调查了 2020 年 1 月至 2023 年 7 月期间 25 名使用 ICls 出现胃肠道症状被送往意大利帕维亚进行治疗的患者，发现至少 40% 的病例出现了自限性腹泻或胆盐性腹泻。这些患者对美沙拉明和胆碱酯酶治疗反应非常好，不需要停止 ICI 治疗。关于胃肠道器质性疾病，无明显病理标志的吸收不良也很常见。

结肠炎是 ICI 最常见的胃肠毒性表现，并且临床表现多种多样。肿瘤学指南建议，仅在腹泻严重到 3 至 5 级时，才需胃肠科医生介入并考虑进行肠镜检查。因此，结肠炎的确切发病率可能被低估了。ICI 诱发结肠炎的发病机制非常复杂，涉及到 Treg 细胞、效应 T 细胞过度激活、IL-10、IL-17 和巨噬细胞和中性粒细胞募集等。

有研究表明，免疫治疗越有效，患者出现胃肠毒性的可能性就越大。因 IC 导致胃肠毒性的患者的肠道微生物群存在特定的标志。因此，进行结肠镜检查并区分不同类型的肠道环境非常重要。而且，结肠受累的类型可以预测预后，患有显微镜下肠炎的患者比呈现为类克罗恩模式或类溃疡性结肠炎模式的患者具有更好的预后。研究还发现，ICI 引起的结肠炎的总体死亡率约为整个队列的 4%。

除结肠外，小肠也会受到 ICI 治疗的影响。患者表现为完全绒毛萎缩和严重的吸收不良，血清学结果为阴性。没有发现任何特异性的组织学标志，从病理上区分这些患者比较困难。此外，小肠受累与结肠受累是相互独立的，意味着小肠和结肠可以同时受累，也可以单独发生小肠受累。治疗方案基本上与 IC 引起的结肠炎的指南建议相似。讲者团队还在一个病例中进行了粪菌移植，患者目前依然存活。临床评估很重要，必须排除胃肠道感染（如梭状芽胞杆菌、粪便培养 +、寄生虫）。需要对这些患者进行胃镜、结肠镜、胶囊内镜和腹部影像学检查检查。治疗方法与结肠炎的治疗相似。

奥美沙坦治疗相关的并发症早在 10 多年前就有描述。其特征表现为严重的吸收不良和绒毛萎缩，在停药后恢复迅速。处理这些患者的临床流程图如下图。建议对这些患者首先进行胃镜检查，如果未发现绒毛萎缩的迹象，则考虑进行结肠镜检查，以排除显微镜下结肠炎。

COVID-19 疫苗：肝脏方面，一项多中心国际研究描述了 87 例 COVID-19 疫苗接种后肝损伤的病例。然而，这些病例都对类固醇治疗有反应，大多数患者在治疗后并未出现严重并发症。关于 COVID-19 疫苗与急性胰腺炎，文献中描述的病例很少，没有任何病例出现严重后果。关于 COVID 疫苗与结肠炎，目前只有三例报道，表现类似于溃疡性结肠炎。没有证据表明 COVID 疫苗或加强针会诱发或触发胃肠道的自身免疫反应。有少量证据显示可能与某些风湿性疾病有关。

总之，药物引起的免疫介导的对消化道的不良反应很常见，如果不及时识别和治疗，可能会危及生命。服用 ICls 的肿瘤患者出现严重腹泻、体重减轻和腹痛的应接受双向内窥镜检查和组织活检，并需要多学科治疗。ARBs（奥美沙坦）导致的小肠绒毛萎缩是可逆的。COVID 疫苗是否会诱发胃肠道自身免疫尚存争议。

 专家点评 

胃肠道不仅是人体的消化器官，还是人体重要的免疫器官，人体 70% 以上的免疫细胞位于肠黏膜内，所含的淋巴细胞数量远高于其他淋巴组织。自身免疫性疾病是由免疫系统对自身抗原失去免疫耐受，进一步诱发组织损伤和炎症反应并最终导致靶器官受损的一类慢性疾病。

这类疾病确切的病因及发病机制至今未明，诊断难度大，目前尚不能彻底治愈，极大地影响了患者的劳动力和生活质量。尤其是在 ICI 导致的不良反应累及多器官和系统，威胁抗肿瘤疗效带来的生存获益。《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023 年版）》明确指出对于胃肠道自身免疫疾病需要主治医生具备扎实的临床功底和丰富的免疫治疗经验早发现、早诊断和早治疗。建议有条件的医院成立多学科讨论组。一旦确诊后尽快对症处理，稳定内稳态，完善各项检查评估，必要时及时加用激素及其他免疫抑制剂等治疗。

专家介绍

田宏亮 教授

上海市第十人民医院功能肠道外科/肠道微生态诊疗中心医疗组长、中国医促会外科康复促进学分会委员

• 医学博士、同济大学高等研究院副研究员、硕士研究生导师
• 中国人体健康科技促进会肠道微生态与肠菌移植专业委员会委员、上海市预防医学会微生态专业委员会委员、上海市中西医结合学会及外科专业委员会学组委员
• iMeta杂志青年编委、中华胃肠外科杂志青年编委、中华结直肠疾病电子杂志审稿专家