重视儿童感染性心内膜炎的诊治

本文作者：程真莉¹  张祯祯²

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染与免疫罕见病重庆市重点实验室1.心内科，2.感染科（重庆 400023）

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程真莉, 张祯祯. 重视儿童感染性心内膜炎的诊治[J]. 临床儿科杂志, 2024, 42(10): 902-906 DOI:10.12372 /jcp.2024.24e0887

CHENG Zhenli, ZHANG Zhenzhen. Diagnosis and treatment of infectious endocarditis in children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2024, 42(10): 902-906 DOI:10.12372/jcp.2024.24e0887

摘要：儿童感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是一种累及自心内膜和/或心脏瓣膜的感染，尽管儿童IE总体发生率不高，一旦发生具有较高致死率，需对IE进行早期识别，避免因误诊、漏诊所导致的病情延误。另一方面，对于IE治疗抗生素的选择，手术介入的时机对于患者预后至关重要。曹清教授团队发表的1例复杂先天性心脏病术后并发重症IE的案例分析（《临床儿科杂志》2024年第42卷第8期），向读者展示了儿童IE的诊治过程中的困难与艰辛。本文将结合案例，介绍儿童IE的临床特征，讨论儿童IE治疗方案，进一步加深临床医师对儿童IE的认识。

关键词：感染性心内膜炎；诊断；治疗；儿童

儿童感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是一种累及心内膜和/或心脏瓣膜的感染，其可以发生于自体心内膜或瓣膜感染（如风湿性心脏病）也可发生于植入装置感染（如人工瓣膜、导管、移植物、起搏器等）。IE在儿童中并不常见，研究显示，儿童IE的发病率在（0.34~0.64）/10万^[1]。尽管如此，儿童一旦发生IE往往具有较高的致死率和致残率。有报道指出，当自体瓣膜发生IE时，死亡率高达25%^[1]。今年，《临床儿科杂志》8月刊《儿科大查房》专栏发表的“复杂性先天性心脏病术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致儿童感染性心内膜炎的救治与思考”^[2]就1例手术后重症IE的救治过程展开了详细而有深度的探讨，为临床医师处理类似复杂病例提供了宝贵的经验和深刻的启示，颇有学术价值与实践意义。

儿童IE发生的危险因素包括：先天性心脏病（congenital heart defects，CHD）、中心静脉置管、使用静脉营养、长时间ICU治疗、免疫功能低下或缺陷、接受肿瘤相关治疗（尤其是骨髓移植患者）、风湿性心脏病等^[3-5]，其中以CHD最为常见。临床上，根据累及心脏及瓣膜结构，将IE分为右侧IE（三尖瓣和/或肺动脉瓣受累）和左侧IE（二尖瓣和/或主动脉瓣受累）。法洛四联症（TOF）、肺动脉闭锁（PA）等累及右心及肺循环系统的CHD，常常可导致右室流出道梗阻，当并发IE时，死亡率高达50%^[3]；左侧IE更容易导致中风及相关死亡，由主动脉瓣病变继发IE更容易发生心衰，需要外科手术干预^[6]。本例患儿具有复杂先天性心脏病基础，曾行外科手术治疗并放置人工血管，这是导致患儿后期治疗难度大、细菌清除困难的重要因素之一。

IE诊断需要结合临床表现、微生物学结果和心脏影像学检查综合判断。儿童IE临床表现不典型，可表现为不明原因发热、乏力、盗汗、消瘦等感染中毒症状，尽管类似症状缺乏特异性，对于存在心脏疾病史的患儿来说，出现前述症状时应甄别IE可能。多数IE病程迁延反复、进行性加重，当病原为金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌时，患儿可以暴发起病，出现危及生命情况。儿童IE的临床症状与以下几种情况密切相关^[7]。①菌血症，可出现发热、神萎、纳差等感染中毒症状以及炎症指标（C反应蛋白、降钙素原等）变化。②瓣膜炎，可导致患儿出现异常的瓣膜杂音或充血性心力衰竭；对于既往无心脏病病史的出现新的舒张期杂音或异常的收缩期杂音时应警惕IE；在使用人工瓣膜者出现新的舒张期杂音或快速进展的收缩性射血杂音也提示IE可能。随着病情进展，可因瓣膜关闭不全或狭窄出现心功能衰竭、栓子脱落等。值得注意的是，对于既往进行过肺动脉分流术的发绀型先心患儿，移植物以及血流阻塞时往往表现为血氧饱和度的降低，而并非杂音的改变，本例患儿就诊初期出现血氧饱和度降低，提示存在阻塞可能。右侧导管植入（如中心静脉置管）所导致的感染，往往没有心血管系统症状，而表现为哮喘样发作以及脓毒性肺栓塞，需要临床进行详细的病史询问以及体格检查来鉴别。③免疫介导炎症，异常的免疫应答还可导致心脏外的系统症状，如急性肾小球肾炎、Roth斑、Janeway病变和Osler结节等，此类症状在儿童当中不多见。④栓子，以体循环栓塞多见，常见栓塞的血管包括腹腔、大脑、心脏等部位。

儿童IE多以阳性菌感染为主，包括葡萄球菌属、链球菌属以及肠球菌属，其中以草绿色链球菌以及金黄色葡萄球菌最为常见，其他病原体包括：HACEK病原体、G^-肠杆菌；真菌性心内膜炎罕见，通常由假丝酵母菌引起，可以见于肿瘤，尤其是骨髓移植后患者^[8-10]。近年来，瑞士研究团队一项基于全国儿童IE数据分析发现，葡萄球菌感染占儿童总IE的36%，其次为链球菌属感染，占总人群的19% ；多因素回归分析表明金黄色葡萄球菌感染是IE严重并发症以及死亡的危险因素^[11]，我国台湾省对儿童IE回顾性分析发现，链球菌感染仍是台湾地区儿童IE的主要病原，其中有心脏病的儿童链球菌感染率明显高于没有心脏病的儿童。该研究还观察近1/3的IE患儿存在血小板减少，血小板减少是IE患儿住院期间死亡的危险因素（OR=6.56，95%CI: 1.43~40.37）^[12]；本例报道中，患儿在入院初期出现血小板计数减少需考虑IE所致可能。

儿童IE诊断参考Duke诊断标准，2023年国际心血管感染病学会对Duke诊断标准进行更新形成了2023年Duke-ISCVID诊断标准^[14]（表1），新版标准中扩大了IE“典型病原体”的微生物列表，同时将基于核酸的技术的病原学检测手段、新的心脏影像学检查纳入诊断标准中。不仅如此，在2023Duke标准中，还强调了外科医师在IE诊治中的作用^[13]。

临床上，一旦疑诊IE应尽快启动抗感染治疗，应根据患者年龄、基础疾病、既往用药情况经验性地选择抗生素；启动抗感染治疗之前或同时应尽可能完善病原学检测。由于阳性菌是IE感染的主要病原，初始治疗方案应覆盖甲氧西林敏感葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林型葡萄球菌（MRSA）、链球菌和肠球菌，可选择使用万古霉素，根据病原学结果及最低抑菌浓度（MIC）值选择敏感抗生素治疗。儿童IE的疗程通常在4~6周，可延长至8周，不低于4周。针对不同病原体，美国心脏病协会（AHA）及欧洲心脏病学会（ESC）针对不同病原导致IE抗生素选择见表2。

本例IE患儿抗感染治疗过程曲折艰难，病情多次转折反复。行改良BT术后1个月出现发热，多次血培养MRSA阳性，给予万古霉素、达托霉素治疗，体温控制不佳，具体原因尚不得而知，作者认为万古霉素药物浓度不足可能是其中的关键因素之一。此外，MRSA肺部感染、迁徙性病灶形成也可能是本案例感染持续不缓解的原因。患儿入院后病情反复，在初始经验性治疗覆盖G^-菌、MRSA、MSSA后，因药物不良反应及药敏结果调整为万古霉素联合美罗培南/头孢他啶抗感染持续约4周，患者再次出现发热、血培养MRSA阳性、心脏赘生物形成，最终行急诊手术治疗，在患者病情的转归中是非常重要的一步。在此类IE的治疗过程中，内外科协作必不可少，如果该患儿已扭曲狭窄的B-T管道未能离断、心内赘生物未能取出，其结局可能不同。这也提示我们，救治重症IE的单位应具备相当的外科手术能力以参与疾病的评估并在必要时手术介入。目前，对于IE手术指征缺乏严格的界定，当患儿存在高危因素时，将增加并发症及死亡风险，需评估手术指征。这些风险因素包括：植入人工瓣膜/血管、左侧感染性心内膜炎、金黄色葡萄球菌及真菌感染、临床病程迁延超>3个月、发绀型天性心脏病、体肺分流术、对抗菌治疗临床反应差^[6]；AHA在2015年发布儿童心内膜炎专家共识中指出：中重度的充血性心力衰竭、进行性瓣膜功能不全、栓塞事件、植入物感染复发是儿童IE的手术干预指征。共识同时指出：不建议将患儿疾病严重程度及状态作为推迟手术的依据，以避免出现严重后果。ESC依据IE手术的时机，将手术分为“急诊手术（诊断后24小时内手术）”、“限期手术（诊断后1周内）”和“择期手术（1~2周抗生素后）”；“急诊”和“限期手术”都被认为是“早期”手术^[15]；当患儿出现药物无法控制的心力衰竭时需要紧急手术；当患者存在不受控制的感染、栓塞的高风险、严重的瓣膜和瓣膜周围病变、人工瓣膜心内膜炎，金黄色葡萄球菌和真菌感染时应考虑尽早手术，以降低死亡风险。

由于儿童PK/PD特性，儿童使用万古霉素往往存在血药浓度无法达到理想浓度的情况，从而影响万古霉素的效能。对重症IE患者，这可能会导致感染无法被有效控制，从而加速病情进展。儿童万古霉素的初始用量为40~60mg/(kg·d)，故目标浓度为10~15μg/mL ；当患儿对万古霉素应答不佳或MRSA的MIC>1μg/mL时，目标谷浓度应提升至15~20μg/mL^[14]。如何在保证用药安全的前提下使药物达到合理的杀菌浓度是儿童抗感染治疗中面临的问题，适时的药物浓度监测显得尤为重要。有学者建议对于万古霉素治疗有效的IE患儿，在使用万古霉素期间，建议每周监测药物浓度，以确保药物浓度在合理范围内，保证疗效同时避免不良反应^[6]。一般认为，IE的抗生素使用首选杀菌药物，恶唑烷酮类抗生素（利奈唑胺、康替唑胺）因其主要发挥抑菌作用，故未作为MRSA治疗的首选药物，而是用于万古霉素耐药MRSA的替代治疗方案。本例患者病初存在心脏病基础、病程中发生感染性休克、血流动力学不稳定、易导致药物在体内代谢出现波动，当患儿联用利奈唑胺后，感染控制取得较好效果，说明恶唑烷酮类抗生素对于此例重症IE治疗有效。在利奈唑胺使用过程中，患儿血小板计数出现下降，作者考虑可能为利奈唑胺血液系统不良反应所致，后续调整为康替唑胺并持续使用，最终收获满意的临床治疗效果。作为新一代恶唑烷酮类抗生素，康替唑胺除与利奈唑胺有相似的药效之外，具有耐受性好，不良反应少等优势，有望作为抗G⁺菌及分枝杆菌的新选择，也为此类儿童重症IE的治疗提供了新的治疗选择。当然，目前康替唑胺在此MRSA所致IE案例中的使用属于超说明书用药，其在治疗MRSA中的疗效与安全性还需要通过更大量的基础及临床研究进一步评估。基于儿童IE疾病和个体化治疗的体征，需要联合心内科、心外科、感染、微生物、药学等多学科共同协作，在儿童IE的诊断、治疗、手术时机把握及康复的各环节发挥作用，减少儿童IE不良结局发生，促进患儿康复。

该案例详细回顾了1例CHD患儿在手术后并发重症(IE)的诊治经历，并构建了完整的治疗时间轴。从外科手术介入、抗生素使用等不同方面进行了详细的分析。特别值得一提的是，该案例首次报道了康替唑胺在儿童IE治疗中的应用。通过该报道，期望能进一步加深临床医师对儿童IE的理解，并为IE的治疗策略，尤其是重症IE的抗感染治疗选择，提供全新的治疗思路。

参考文献：略。