去势抵抗性前列腺癌的诊断与治疗

内分泌治疗是晚期 前列腺癌患者的基础治疗，但经过中位时 间 18 ~ 24 个月后，几乎所有患者都进展为去势抵抗性前列腺癌( CRPC)，CRPC患者将面临疾病进展、生活质量下降及生存期缩短等问题。

CRPC是指前列腺癌患者经过持续 ADT治疗后，血清睾酮达到去势水平(< 50ng/dl或 <1.7nmol/L),但是疾病依然进展的前列腺癌阶段 。 疾病进展可表现 为 PSA水平持续增高 (PSA进展)或影像学可见的肿 瘤进展(影像进展) 。

1.PSA进展 即至少每间隔 1周监测血清 PSA水平，连续 3次，血清 PSA持续升高，且末次检测值较 基础值升高 50%以上;同时 PSA绝对值达 2ng/ml以 上(最新的PCWG3标准对诊断CRPC的PSA绝对值 提出了新标准为 1ng/ml。

2.影像进展影像学检查发现新发病灶，包括骨扫描提示至少 2处新发骨转移病灶，或者新发软组织病灶。 单纯临床症状进展不足以诊断为 CRPC, 需进一步评估 PSA和影 像学改变。

在诊断 CRPC时需要与 HSPC转移进展相鉴别 。 并非所有在使用去势治疗时进展的前列腺癌患者均能诊断为 CRPC。 鉴别 CRPC与 HSPC转移进展的两个 关键点在于:睾酮是否达到去势水平; 睾酮达到 去势条件后，疾病是否持续进展 。

CRPC 形成的相关机制

1. 雄激索受体 ( AR) 基因扩增和过表达。

2.AR基因突变；AR剪切变异体 (AR AR-Vs) 表达

3.AR信号通路旁路激活

4.肾上腺雄激素和肿瘤内雄激素的合成

5.前列腺癌肿瘤干细胞机制 

6.治疗诱导的 CRPC等

CRPC并非“一种病”，而是 "一类疾病状态”。它的 发病有多种复杂机制参与，也就决定了无法用单 一 的方法进行治疗 。 CRPC对 ADT治疗敏感性、组织病理类型及基因型存在显著异质性 。 临床上缺乏标 准有效的治疗方式，也难以达到理想的效果 。 因此， 有必要根据 CRPC形成的分子机制及病理特征进行分型，然后根据各自的特点，采用针对性的个体化治疗 方案才能达到理想的疗效 。

CRPC 基因检测临床价值 前列腺癌发生发展的基因组学因素复杂多样，特别是在去势抵抗性前列腺癌阶段存在显著的异质性。 国内外研究先后提示， 多种基因改变参与前列 腺癌的演进和治疗反应 。 DNA 损伤修复基因的胚系改变，与前列腺癌不良临床病理特征及不良预后结局显著相关 。目前， DNA损伤修复基因的 突变检测 (包括 ATM、 BRCA1 、 BRCA2 、 BARD1、 BRIP1、 CDK12 、 CHEK1、 CHEK2 、 FANCL 、 PALB2、 RAD51B 、 RAD51C、 RAD51D、 RAD54L) 已 经成为 指导 mCRPC阶段患 者选择 PARP抑制剂治疗的 常规推荐评估手 段， 携带上述基因改变的 mCRPC 患者可 能从 PARP抑制 剂单药治疗中获益 。错配修复基因突变 (MMR突变)或微卫星不稳定 (MSI-H ) 在晚期前列腺癌患者中检出率仅 3%，但携带 MMR 突变 或 MSI-H 的患者可能从帕博利珠单抗的 治疗中获益 。

CRPC的治疗

多西他赛：又名多烯紫杉醇，是 一 种紫杉烧类抗肿 瘤药 物，主 要 通过加强微 管蛋白 聚合作用和抑制微管解聚作用， 形成稳定的非功能性 微管束，阻碍肿瘤细胞有丝分裂，最终诱导其凋亡， 达到抗肿 瘤 的效果 。 多西他赛 联合泼尼松成为治疗有症状转移性 CRPC患者的标准 治疗方案。 多西他赛常见的不良反应是骨髓抑制、过 敏、疲劳、 脱发、腹泻、 神经病变和血管神经性水 肿。 

卡巴他赛 : 是第三代半合成 紫杉烧类药物， 通过与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞进 入有 丝分裂 期，从而抑制细胞增殖， 其半 衰期较长， 较多西他赛作用更持久。卡 巴他赛可作为 多 西他赛治疗 失 败后标准后线治疗选择之一 。卡巴他赛常见的不良反应有骨髓 抑制、腹泻、 恶心呕吐和疲劳。 此外，卡巴他赛联合 泼尼松化 疗方 案容易引起中性粒细胞减少症，患 者在 用药前 应预 防性使用 集落刺激因子 。

阿比特龙 :阿比特龙是一种 高效、选择性、不可逆 的 CYP17酶 抑制剂，能够阻 断睾丸 、 肾上腺组织、前列腺癌肿瘤组织 中雄激素 的 合成 。 阿比特龙可 能引起 高 血压、低钾血症 和体 液潴留 。 因此 ，治疗患 有高血 压、 低钾血症或体 液滞留 ( 如心力衰竭患者、心肌梗死 、室 性心 律失 常 )相关基础疾病 患者时，需谨慎选择并严密观察相 关毒副 反应 。 阿比特龙联合泼尼松治疗期 间， 至少初 始 需按月 监测肝功能 、 血钾及血 压，还需 对心脏 疾病 进行对 症评 估，尤其 是对 既往存 在心 血 管疾病的患 者。

 恩扎卢胺 :恩扎卢胺是新型 非肖体 类抗雄激 素 药物 。 作为雄 激素受体 信号转导抑 制剂 ，通过抑 制雄 激素受体核易位、转录结 合及 辅助 活化因子的募集来调控前列腺癌肿瘤细胞。 恩扎卢胺常见的不良反应是疲劳、高血压、腹泻、潮热、头痛及癫病 。 癫病发作主要发生于既往有癫病病史的患者， mCRPC患者接受恩扎卢胺治疗时无须联合泼尼松使用。

阿帕他胺 :阿帕他胺是首个获批用于NM-CRPC治疗的新型抗雄激素受体药物，化学结构与恩扎卢胺相似，其与雄激素受体的结合力是传统抗雄激素受体药物的7～10倍，能有效抑制雄激素受体的功能，降低其DNA结合效率及核转位，达到抑制前列腺肿瘤细胞增殖的作用。阿帕他胺常见的副反应为乏力、高血压、皮疹等。阿帕他胺可能会导致患者出现甲状腺功能减 退 ，临床使用阿帕 他胺时需要加强 对甲状腺功能的监测。

达罗他胺 :达罗他胺也是新型非甾体类 雄激 素受体拈 抗剂，用于治疗 NM­ CRPC。 达罗他胺 常见的 毒副反应包括疲劳/虚弱状态、高血压、跌 倒 、认 知障碍 、 记忆障碍等。

奥拉帕利：PARP抑制剂是一类靶向抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的抗肿瘤药物。PARP抑制剂能够“诱捕”PARP（DNA单链断裂主要的修复途径）并把它“钉”在DNA上，使其无法正常修复单链断裂的DNA，尤其是在BRCA突变患者（DNA双链断裂修复机制缺失）中，此时癌细胞的单链和双链修复均无法进行，达到“合成致死”。奥拉帕利治疗 常见的不良反应(> 30% )包括 贫血、恶心 、 食欲减退和疲乏 /无力 ，这 些不良反应 通常发 生在治 疗的前 3个月内，并可通过支持治疗 、中断给药或降低剂量进行管理。PARP抑制剂联合新型内分泌药物治疗: PARP抑制剂和新型内 分泌药物之间的协同抗肿瘤作 用已在临床前研究中 得到 证实。奥拉帕利联合阿比特龙相比阿比特龙单药可以显著延长 所有患者的影像学无进展生存 月。

免疫治疗 ：Sipuleucel-T是 一 种自体源性细胞 免疫制剂，能刺激 T 细胞，提高对前列腺酸性磷酸酶 (大多数前列腺癌组织特异性表达的抗原)的免 疫应 答，从而调动患者自身的免疫系统识别和杀灭前列腺 肿 瘤细胞 。 Sipuleucel-T 获批用于症状轻微或无症状 mCRPC 患者的治疗， 常见 的不良 反应包 括畏 寒、发热 和头痛 等 。

帕博利珠单抗：PD-1/PD-Ll 抑制剂等免疫检查点抑制剂为前列腺癌的免疫治疗提供了新的手段 。 但多数前列腺癌是免疫检查点抑制剂治疗的相对“冷肿瘤" （无免疫原性的肿瘤，与恶性肿瘤细胞共存的免疫细胞很少，甚至完全没有免疫细胞）。 相关临床试验确认 PD-1/PD-Ll抑制剂在前列腺癌中可能获益的患者人群是基于 二代基因测序显示微卫星不稳定 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 或肿瘤突变负荷 (TMB) ≥10mut/MB的患者人群，虽然该人群占比仅3%，但接受PD1单抗后接近 50%患者可以获得治疗反应 。PD-1/PD-Ll 抑制剂主要的不良反应为体内激活的 T细胞引起的炎性组织损伤，表现为腹泻、结肠炎 、 皮疹、痛痒、肝炎、垂体炎和甲状腺炎等 。

氯化镭 (223Ra) ：223Ra是一种发射 a粒子的放 射性药物，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转 移的mCRPC患者。相比于α粒子， β粒子杀伤能力更 强，但射程更短(< l00μm)，在保证对肿瘤细胞杀 伤作用的同时，对周围正常组织特别是骨髓的影响更小 。与药物 有关的骨髓抑制不良反应常见为贫血和血小板减少。

PSMA靶向的核素治疗 ：随着 PSMA PET/CT 在前列腺癌诊断分期中的广泛应用，以 PSMA为靶点的核素诊疗一体化在转移性前列腺癌中的价值初显 。 通常先通过 68Ga-PSMA PET/CT定位活性病 灶，然后使用治疗性核素(如 177Lu、 9Y、 225Ac等) 标记 PSMA进行核素内放疗。

附：

针对症状和转移灶的治疗

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