转移行前列腺癌的治疗

转移性前列腺癌 (mPCa) 是严重影响前列腺癌患者预后 的重要 疾病阶段 。近年来针对转移性激素敏感前列腺癌 (mHSPC ) 的诊疗方案不 断取 得突 破性进展，通过以去势治疗为基础的新型联合治疗(新型 内分泌 治疗药物或化疗药物)，显著提升了转移性前列腺癌患者 的总体生存，已经成为该类患者人 群具有最高证 据级别和推荐等级的冶疗方案 。

1.诊断及疾病评估 ：转移性前列腺癌的患者通常 因 PSA升高、骨痛或病理性骨折被发现，原发灶或转移病灶经病理确诊后，需要通过CT、 MRI、 骨扫描、PET等影像学检查，以及肿瘤相关血生化指标检测等手段全面评估肿瘤负荷 状态 。

* “寡转移 ( oligo-metastatic )" 前列腺癌 ：指从局限性前列腺癌进展为广泛转移性前列腺癌之间的一个特定疾病阶段，其预后也界于两者之间。目前， 关于"寡转移"的定义尚无统一标准 

*高转移负荷 (HVD) : HVD定义为内脏转移，或骨转移病灶 ≥4处，其中至少1处在脊柱或骨盆以外。

*低转移负荷 ( LVD) ：LVD定义为无内脏转移且骨转移;病灶≤3处。

*高危疾病 (HRD) ：指满足以下 3个危险因 素中的 2个: Gleason评分 ≥8分，骨转移病灶 ≥3 处，存在内脏转移。

*低危疾病 ( LRD) ：为具备不超过 1个高危疾病的危险因素。

2.治疗原则及治疗方案选择

雄激素剥夺治疗（ADT) 是转移性前列腺癌的基石，是各种联合治 疗方案的基础，且常需贯穿患者系统化治疗的始终。目前主要采用以 ADT为基础的新型联合治疗方案。目前针对转移性前列腺癌的系统治疗方案多样包括:ADT联合多西他赛; ADT联合新型内分泌药物治疗(阿比特龙或阿帕他胺或恩扎卢胺); ADT联合传统非甾体类抗雄药 物(氟他胺或比卡鲁胺); ADT联合原发病灶放疗; 临床试验。

去势（ADT）：由于在阿比特龙 、 恩扎卢胺、阿帕他胺 等新型内分泌治疗药物出现之前，国际上主流的 ADT治疗方 式多为单纯药物去势或手术去势，故近年来多数国际文献中常以 ADT来指代外科或药物去势 。

去势标准: 目前的去势标准定义为血清睾酮水平 <50ng/dl (1.7nmol/L)。

1) 手术去势:双侧睾丸切除术是一种简单 、成本低、副作用小的手术方式，可以通过局部或全身 麻醉完成 。 手术后，血清睾酮水平快速下降，通常在 12小时以内 ，患者睾酮可达到去势水平 。 当患者病 情需要尽快降低睾酮(例如，即将发生脊髓压迫)或 者当药物去势在经济、患者依从性方面存在困难时， 双侧睾丸切除术是一种合适的选择 。

2) 药物去势:药物去势的原理是通过影响下丘脑- 垂体-性腺轴，减少睾丸产生的雄激素 。

*促黄体激素释放激素 (LHRH)激动剂：亦称促性腺激素释放激素 (GnRH),在下丘脑中合成，能够促使垂体分泌卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH)。 人工合成的 LHRH具 有很强的受体亲和力，且难以被酶降解， 在采用 LHRH激动剂治疗 1 周后， LHRH 的受体会出现下调，垂体产生 的 LH和 FSH也随之下降 ，在应用 3 ~ 4周后，血 清睾酮降至去势水平 。目前临床应用的 LHRH 激动剂包括亮丙瑞林、戈舍瑞林 、 曲普瑞林、布舍瑞林和组氨瑞林等 。【在开始应用 LHRH激动剂治疗时， LHRH激动剂与受体结合能够引起 LH 和 FSH 的释放，进而引起睾酮水平的突然上升导致 PSA 闪烁现象 (PSA flare ),这种现象可能会刺激前列腺癌的生长，并引起骨痛、膀胱梗阻或其他前列腺癌相关症状加重 。 为了减少这种睾酮水平突然上升的现象发生，在应用 LHRH激动剂的初期，至少应联用经典非甾体类抗雄素药物 1~4 周 】

*促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂: LHRH拮抗剂如地加瑞克，能够通过与 LHRH受体迅速结合，降低 LH和 FSH的释放，继而抑制睾酮水平 。 由于 LHRH拈抗剂不会在治疗初始阶段刺激睾酮 分泌，因此能够避免睾酮水平突然升高导致的疾病加 重现象 。 但是， LHRH拮抗剂发生皮肤注射反应的比例较高，临床应用前需向患者特别交代说明 。

一般来说，除了手术去势和 LHRH激动剂去势治疗以外，尤其对于存在 尿路梗阻或者脊髓压迫风险的病患者， LHRH桔 抗剂也是一个合理药物去势治疗选择 。 研究显示，相 比LHRH激动剂， LHRH桔抗剂不担心 FSH逃逸， 药物导致心血管毒副作用概率更低。 因此，对于有基础心脏疾病或潜在心血管不良事件发生风险的患者，可以选择 LHRH 拈抗剂 。

目前尚没有高等级证据证实哪种单纯去势治疗方案效果更好 。对于无联合治疗禁忌或联合治疗获益有限 ( 患者预期寿命小于 1 年 )的患者，均不再推荐单纯去势治疗作为标准方案 。

抗雄激素治疗：

1) 甾体类 抗雄激素类药物，应用较多的为醋酸环丙孕酮，其通过阻断 雄激素受体和抑制雄激素合成而产生作用 。 此类 药物 单药治疗前列腺癌临床疗效差，且存在严重的心血管毒性(例如醋酸环丙孕酮)和肝毒性，临床早已不推荐采用。

2) 非甾体类抗雄激素类药，非甾体类抗雄激素类药物可与雄 激素受体 (AR) 结合，但不会抑 制雄激素的分泌。目前临床上此类药物主要包括传统 NSAA (比卡鲁胺和氟他胺)和新型雄激素受体拈抗 剂(恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺)。【比卡鲁胺主要与雄激素竞争雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，雄激素与靶器官的结合。恩扎卢胺和阿帕他胺:恩扎卢胺和阿帕 他胺是 两种分子结构极其相似的新型选择性雄激素拈抗剂， 均可通过识别 AR 的配体结合域，抑制雄激素 -AR 的 结合;抑制活化 AR的核转运以及抑制 AR与 DNA 的结合，从而阻断 AR 介导的转录。阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，通过抑制CYP17酶(17α-羟化酶/C17，20-裂解酶)，有效阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限，且可以持续维持至治疗结束】

比卡鲁胺作用机制

恩杂卢胺作用机制

阿比特龙作用机制

以ADT 为基础的联合治疗方案

所有以 ADT为基础的联合治疗均采用持续性治疗，而非 间 歇性治 疗方案 。

针对原发灶、转移灶的局部治疗

不加甄别的原发灶治疗并不能 带来生存获益 。 推荐对于年轻、 一般状况良好、低转移肿瘤负荷的转移性前列腺癌患者进行原发灶放疗 。 对于放疗剂最的选择，常规根治性放疗剂量 (60Gy, 每天 20次，4周完成)可能会增加膀胱和肠道的不良反应 。特别需要指出的是，减瘤性 前列腺癌切除术能否取得与放疗类似的结果，尚缺乏 前瞻性临床研究结果证实，目前不推荐参加临床试验 以外的低瘤负荷转移性前列腺癌采取原发病灶的外科 手术作为局部治疗方案 。转移性激素敏感性前列腺癌原发灶治疗， 能降低发展至去势抵抗阶段出现排尿困难及血尿等下 尿路症状的风险，原发灶治疗可 能引起的泌尿道或肠道并发症 仍 需重视，需要与患者充分沟通 、权衡利弊、谨慎实施。

对于转移灶将导致脊髓压迫和病理性骨折等紧急并发症的患者，建议行转 移灶部位手术 和 (或)放射治疗 。 对于根治性治疗后 复发的患者，建议采用转移病灶的治疗，其目的主要是延迟系统化治疗时间 。 对于转移灶的的局部治疗目前没有权威的证据，仅建议在临床试验 中开展针对转移灶的局部治疗 。

转移性前列腺癌骨健康管理

前列腺癌患者 在接受内分泌治疗后，骨质密度将以 2% ~ 3%/年 的速度减少 ， 患者在接受治疗期间容易发生骨质疏 松导致的骨折事件 。 因此，在肿瘤治疗改 善 患者生存的同时，保证患者良好的生活质量同样重 要 。 推荐转移性前列腺癌患者应在治疗前和治疗期 间常规行双能 X线 (DEXA) 检测骨质密度，若患者存在骨质疏松或骨折风险增高，建议 在予以常规补充钙片 (1000 ~ 1200mg/d) 和维生索 D (40 ~ 100U) 的同时，合理使用骨保护剂 。 地 舒单抗 ( 60mg, 皮下注射 ， 每 6个月 1 次)、嗤来腾酸 (5mg, 静脉滴注， 每年 1次)和阿仑賸酸钠 ( 70mg, 门 服，每周 1次)分别通过前瞻性临床研究证实了其对 前列腺癌患者骨质疏松良好的治疗或预防价值。