7 大更新要点，一文总结：2024 代谢相关脂肪性肝病临床实践指南

代谢相关脂肪性肝病（MASLD），是指合并一种或多种心血管代谢危险因素且无过量酒精摄入的脂肪性肝病（SLD）。2 型糖尿病是 MASLD 发生和发展的重要风险因素，也是管理 MASLD 时需重点关注的合并症。

今年，欧洲肝病学会联合糖尿病学会和肥胖学会（EASL-EASD-EASO），结合临床实践经验与最新研究进展，发布了 MASLD 临床实践指南（以下简称为「临床实践指南」）。近期召开的 2024 年 EASD 学术年会开展了「EASD/EASL/EASO symposium: a new joint guideline for metabolic dysfunction-associated steatotic liver diseases（MASLD）」专题研讨会，Hannele Yki-Järvinen、Michael Roden、Frank Tacke 三位教授从 MASLD 的诊断、治疗以及终末期肝病管理三个角度为我们介绍了最新 MASLD 指南的更新要点，现整理主要内容，以供参考与交流。

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诊断

1. SLD 诊断路径

临床实践指南使用「MASLD」取代「非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）」，将 MASLD 定义为伴有至少一个心血管代谢风险因素且无其他明显病因的 SLD，并提出了新的 SLD 诊断路径（如下图）。

临床实践指南指出，除单纯 MASLD 外，MASLD 还包括了代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetALD），指的是每周饮酒量较大（女性酒精摄入量 20~50 g/天，男性酒精摄入量 30~60 g/天）的 MASLD 患者。

2. MASLD 的筛查

据估计，全球 MASLD 患病率已从 2016 年的 25% 上升至目前的 30% 以上，但目前尚无有效的筛查方法。由于在一般人群中单纯发生肝脂肪变性并不会导致肝脏相关不良结局风险升高，一般不建议在人群中进行肝脂肪变性筛查。因此目前有相当多的 MASLD 病例仍未确诊。

在 MASLD 患者中，肝纤维化分期是肝脏相关死亡率和肝细胞癌（HCC）风险的最强预测因子，因此有必要对肝纤维化进行早期诊断和早期治疗。

临床实践指南建议，应对 2 型糖尿病患者、腹型肥胖且有其他代谢风险因素的患者、肝功能异常者等高危人群进行肝纤维化筛查，推荐检测 FIB-4，流程如下图：

FIB-4 结合了肝酶、年龄、血小板计数，比单一肝酶（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶）更好地预测了肝纤维化。具体来说，FIB-4 = 年龄 × AST / (血小板计数 × √(ALT))（年龄：岁；ALT 和 AST：U/L；血小板计数：10⁹/L）。

VCTE，即振动控制瞬时弹性成像，是一种基于超声的检查方法，可通过测量肝脏硬度定量评估肝脏纤维化程度。VCTE 仅查仅需 10 分钟，就可以有效排除晚期肝纤维化，但在肥胖患者中检测效能会受到影响。

核磁共振成像可用于量化肝脏中的甘油三酯含量（通常用质子密度脂肪分数 PDFF 表示），是 MASLD 肝脏脂肪量化的非侵入检测金标准。

3. 2 型糖尿病与 MASLD

2 型糖尿病是 MASLD 的重要危险因素，但众所周知 2 型糖尿病具有很大的异质性，是不是所有 2 型糖尿病患者 MASLD 风险都会升高呢？

根据 2 型糖尿病患者的体质指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、年龄、胰岛素抵抗和敏感性指标（HOMA-IR、HOMA-IS），将 2 型糖尿病分为多个具有不同特征的亚型。有研究发现，不同亚型 2 型糖尿病患者的肝脏脂肪含量各有不同，其中仅有胰岛素抵抗的 2 型糖尿病患者的肝脏脂肪含量明显增加。

另一项来自瑞典的研究，对 23 万例无肝脏疾病的 2 型糖尿病患者进行了 10 年的随访，观察主要肝脏不良结局（MALO）的发生情况。结果发现，在随访期间，仅患有 2 型糖尿病者 MALO 的累积发生率为 0.49%，而患有 2 型糖尿病 + 5 个代谢综合征组分者累积发生率为 1.64%，表明代谢综合征增加了 2 型糖尿病患者患肝脏疾病的风险。

4. 小结

最后 Hannele Yki-Järvinen 教授总结了临床实践指南关于 MASLD 诊断和筛查的推荐要点：

1、应确定代谢综合征的组成部分，因为它们不仅会增加心血管疾病的风险，还会增加肝脏疾病的风险；

2、建议测量 T2DM 患者的 FlB-4（尤其是患有代谢综合征者）；

3、按照建议的纤维化筛选流程进行下一步的过程中，糖尿病专家的作用不仅仅是识别患者，而更应积极参与预防和治疗。

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治疗

基于 SLD 发病以及致病机制，SLD 治疗的重点是减少对肝脏的代谢底物供应，尽早清除多余脂肪，纠正高血糖，因此减重是最重要的驱动因素。

多项临床试验证明，通过限制热量的方式减轻体重，可改善 MASLD 生物标志物如肝酶，并可减轻患者的肝脏脂肪变、炎症以及纤维化。因此临床实践指南推荐，对于患有 MASLD 和超重的成年人，饮食和运动疗法的减重目标应为：持续体重降低 5% 以上可减少肝脏脂肪，7~10% 可改善肝脏炎症，10% 以上以改善纤维化。

1. 饮食和运动

一项纳入了 10 项随机对照试验的 meta 分析结果显示，地中海饮食可能可降低心血管疾病风险，但没有证据表明其可以改善肝脏病变。适量运动是生活方式干预的重要组成部分，但几乎没有研究能令人信服地表明体育活动本身是有效的。

临床实践指南建议，应改善饮食质量（采用地中海饮食等健康饮食模式），限制超加工食品（富含糖和饱和脂肪）的摄入，避免饮用含糖饮料。应根据个人的偏好和能力推荐体育锻炼和运动以减轻脂肪变性（最好每周进行 150 分钟以上的中等强度体育锻炼或每周进行 75 分钟以上的高强度体育锻炼）。此外，应避免吸烟和饮酒等不良生活习惯。

2. 减重手术

多项研究结果显示，对于合并肥胖的 MASLD 患者，减重手术可以有效改善肝脏病理（如气球样变和纤维化）以及临床结局。减重手术可以带来远期肝脏获益，且有助于 2 型糖尿病缓解、改善心脏代谢风险因素。

因此，实践指南推荐：

• 非肝硬化 MASLD 成人患者，若符合手术指征，应考虑减重代谢手术；
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• MASLD 合并代偿性晚期慢性肝病/代偿性肝硬化成人患者，若符合手术指征，可以考虑进行代谢手术，但需要由经验丰富多学科团队进行仔细评估。

3. 药物

Michael Roden 教授在演讲中强调了下图的重要性，应根据患者肝纤维化的程度以及合并症（如 2 型糖尿病、高脂血症、肥胖等）进行分层治疗，并指出目前尚无任何药物获批用于治疗 MASLD/MASH 肝纤维化及肝硬化。

对于 MASLD/MASH 的治疗已经显示出潜在益处的药物包括用于减肥和减少肝脏脂肪的 GLP-1 受体激动剂，以及用于降低血脂的他汀类药物等。GLP-1 受体激动剂，如司美格鲁肽可显著降低体重并减少肝脏脂肪，而 SGLT2 抑制剂可能通过改善胰岛素敏感性间接影响肝脏脂肪，但目前缺乏肝脏活检的随机对照研究。

下表展示了多种降糖药物（双胍类、GLP-1 受体激动剂、噻唑烷二酮、SGLT-2 抑制剂、DPP-4 抑制剂、磺脲类、胰岛素）在改善肝脏病理以及肝脏结局方面的作用。

近期两项 2 期临床试验探究了 GCR/GLP-1 双受体激动剂 survodutide 和 GIP/GLP-1 双受体激动剂替尔泊肽对于 MASH 的治疗效果，发现这两类药物可以改善肝纤维化。其有效性需要进一步 3 期试验验证。

研究证据显示，MASLD 或 MASH 患者发生临床和亚临床甲状腺功能减退症的风险更高，且甲状腺功能减退者发生严重不良结局的风险更高。甲状腺激素通过刺激肝脏脂肪消耗和线粒体生物合成以及抑制肝脏脂肪生成来减轻肝脂肪变性，还可以通过抑制 TGF-β 信号传导来干扰纤维形成。对在肝脏中表达的甲状腺激素受体（Thr）-β 具有选择性的拟甲状腺药物可用于治疗 MASH。

Resmetirom 是一种靶向肝脏的 Thr-β 选择性激动剂，可靶向治疗 MASH，已在 3 期临床试验中取得阳性结果。伴有显著肝纤维化的非肝硬化 MASH（≥ F2）的成人患者应考虑使用 Resmetirom（如获批）靶向治疗，已有研究证实该药物可有效改善脂肪性肝炎和肝纤维化，且安全性和耐受性可接受。

临床实践指南推荐以下情况可考虑使用 Resmetirom：

(A) 晚期肝纤维化；

(B) 伴有显著肝纤维化的高危脂肪性肝炎（可通过肝活检，或通过为此目的验证的非侵入性检查）；

(C) 存在肝脏相关不良结局的风险。

Resmetirom 靶向作用于肝脏，但仍有潜在的副作用，包括甲状腺激素和促甲状腺激素降低、睾酮增加、腹泻和恶心等，但总体安全性和耐受性良好。

最后，Michael Roden 教授强调了多学科管理在治疗 MASLD 和 MASH 中的重要作用，指出需要全科医生、肝病学家、心脏病学家、糖尿病学家和其他人之间的合作，以有效地识别和管理合并症。

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MASLD 合并终末期肝病

由于年龄增加、肥胖以及代谢障碍，肝脏脂肪生成增加，导致肝脂肪变性；若出现炎症及肝细胞气球样变，则为 MASH；在 MASH 的基础上出现纤维化，进而可导致肝硬化；在肝硬化的基础上出现癌变，最终发展为肝细胞癌。肝纤维化是肝脏相关结局（肝硬化、肝癌、肝移植、死亡率）的主要决定因素。

在临床中通过超声、肝酶、基于 FIB-4 的逐步诊断和风险分级（FlB-4、弹性成像，必要时活检），很容易很发现高危人群，以便进一步治疗；无创检查（如弹性成像、风险评分）结果及其随时间的变化与肝脏相关结局相关。

MASLD 治疗的基础是调整生活方式（减重、饮食、运动、戒酒），以及妥善处理合并症（例如使用 GLP-1 受体激动剂治疗糖尿病/肥胖）和减肥手术（符合手术指征者）。

患有肥胖症和终末期 MASLD 并被列入肝移植手术名单的成人，应接受治疗干预（例如饮食调整和增加体育锻炼）以减轻体重，同时避免肌少症恶化，可改善围手术期的预后。减重目标是将体重指数降至 ＜ 40 kg/m²，最好 ＜ 33 kg/m²。

对于成人 MASH 肝硬化患者，临床实践指南推荐，根据患者肝病的严重程度、营养状况和肌少症/肌少症性肥胖的情况调整生活方式干预策略：建议患有肌少症、肌少症性肥胖或失代偿性肝硬化者进行高蛋白饮食；建议代偿期肝硬化和肥胖症者，适度减轻体重，同时注意增加蛋白质摄入量和体育锻炼，以保持肌肉质量，降低肌少症的风险。此外，应注意监测门静脉高压症和肝细胞癌（如超声或 MRI，每 6 个月检查一次）。对于 MASLD 相关的肝硬化，目前尚无 MASH 靶向治疗推荐。

肝硬化失代偿期考虑肝移植前，需仔细筛查合并症并进行有效管理。例如对于 2 型糖尿病患者，应检查血糖以及 HbA1c，并在肝移植前实现良好的血糖控制，在肝功能和/或肾功能允许的情况下，考虑到其他糖尿病并发症的风险，优先使用可以减轻体重（如 SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂）或不影响体重（如二甲双胍）的降糖药物。

 专家点评 

今年 6 月，欧洲肝病学会，糖尿病学会和肥胖学会（EASL-EASD-EASO）共同发布了 2024 年代谢相关脂肪性肝病（MASLD）管理临床实践指南，在 EASD 大会上，Yki-Järvinen，Roden 和 Tacke 教授分别介绍了指南中关于筛查与诊断，治疗以及终末期肝病处理要点。MASLD 指南首次由欧洲三个学会共同发布，并首次在今年的 EASD 大会上系统介绍，由此可见，MASLD 与糖尿病和肥胖的关系十分密切。

MASLD 的诊断包括一项及以上的心血管代谢危险因素及脂肪肝的影像学证据，标准非常宽泛，在成人中患病率高达 30%。在考虑 MASLD 诊断同时，应进一步明确其纤维化程度，建议评估 FIB-4。FIB-4 指数介于 1.3~2.7 的患者，建议行肝脏瞬时弹性超声。

近些年 MASLD 的药物治疗取得积极进展，尽管获得美国 FDA 批准的药物只有 Resmetirom, GLP-1受体激动剂，GIP/GLP-1，GLP-1/GCGR 双受体激动剂具有显著改善纤维化的作用。对于 FIB-4 大于 2.7，或肝硬度指数大于 8.0 Kpa 的 MASLD 患者建议推荐给肝病医生进一步治疗。

专家介绍

李小英 教授

复旦大学附属中山医院内分泌科科主任，主任医师，博士生导师，教授

• 中华医学会糖尿病学分会副主任委员
• 中国生物化学与分子生物学学会代谢专委会主委
• 《Endocrine Reviews》、《Life Metabolism》、《Journal of Diabetes》、《中华糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》编委