病例重症耶氏肺孢子菌肺炎

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP） 是由肺孢子菌引起的一种机会性肺部感染，好发于免疫抑制宿主，包括HIV感染、血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、器官移植等患者 ^[1] 。P.jiroveci体外无法培养，诊断困难，容易延误治疗。研究发现，重症PJP患者病死率超过50%，非HIV患者PJP患者病情进展迅速，死亡率更高 ^[2] 。国内外指南推荐TMP/SMZ作为首选药物，二线药物包括伯氨喹联合克林霉素、喷他脒、氨苯砜、阿托伐醌、卡泊芬净 ^[3-4] 。除卡泊芬净外，其他二线药物获取相对困难。同时，在PJP的治疗中，TMP/SMZ不良反应多，耐药性增加，非HIV重症PJP患者治疗的失败率高。因此，卡泊芬净联合TMP/SMZ成为了重症PJP患者治疗的新希望。

典型病例

患者，女，18岁，肾移植后1年，术后长期服用他克莫司、麦考酚钠、甲泼尼龙等药物。2024年1月28日诊断为移植肾急性混合性排斥反应，IgA肾病，后反复肝功能不全。4.11患者感全身肌肉酸痛，查肝功能示胆红素升高明显，血气分析提示酸中毒，门诊拟“急性肝衰竭、肝硬化、肾移植状态、IgA肾病、代谢性酸中毒”入院。

4.13患者病情危重，肌红蛋白进行性升高，转ICU治疗。4.16患者体温升高，Tmax38.6 ℃，CRP高，伴咳嗽咳痰，痰不易咳出，考虑肺部感染，结合患者肾功能，先后予哌拉西林他唑巴坦2.25g q8h、亚胺培南西司他丁1g q8h抗感染。治疗后，患者体温恢复正常，炎症指标下降，4.25转感染科治疗。5.5体温再次升高，Tmax38.6 ℃，CT提示双肺弥漫性渗出较4.26明显增多，G试验300pg/L，LDH升高，结合影像学考虑耶氏肺孢子菌肺炎，患者肝肾功能不全，予卡泊芬净50mg qd+复方磺胺甲噁唑（TMP/SMZ） 2片bid+甲泼尼龙40mg qd联合抗感染。5.7行支气管镜肺泡灌洗术，肺泡灌洗液mNGS：耶氏肺孢子菌。5.9 患者氧饱和下降，急性心力衰竭，再次转ICU，CRRT治疗，与家属充分沟通后，TMP/SMZ剂量调整至2片q6h。经过治疗后患者体温恢复正常，氧饱和好转，G试验下降，5.14转回感染科。5.15甲泼尼龙减量至20mg qd。5.21肺部CT：两肺多发感染性病变，较前吸收减少，卡泊芬净谷浓度高，5. 22停用卡泊芬净，5. 24停用TMP/SMZ，5.28停用甲泼尼龙，患者出院。   

知识要点：

1. 肺孢子菌的生命周期 ^[5]

肺孢子菌在宿主体内有两种生存形态：包囊和滋养体。包囊的细胞壁厚而硬，β-葡聚糖为主，细胞浆包含多形性卵圆形囊内小体，是宿主间传播的主要形式。滋养体具有多形性，能进行阿米巴样活动，细胞壁薄软，为主要的致病形式。

2. PJP治疗药物的作用机制^[6]

复方磺胺甲恶唑是磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的组合，共同抑制肺孢子菌的叶酸代谢途径。棘白菌素类（如卡泊芬净）可抑制肺孢子菌包囊细胞壁的β-葡聚糖的合成。二者作用机制互补。

动物肺组织的试验研究也表明棘白菌素类仅对PJP的包囊有活性^[7]：在第0、3、7、10和14天从培养的野生型或免疫功能低下小鼠的肺组织中分离总RNA，并通过实时定量PCR分析宿主肺孢子菌的包囊和滋养体存活情况。使用常用抗真菌药物进行体外（PCLS）抗生素药敏试验。结果显示TMP/SMX对肺孢子菌的包囊和滋养体都有显著的活性，而米卡芬净只对包囊有活性。   

3. 卡泊芬净联合TMP/SMX治疗的病例报告文献汇总

A.卡泊芬净挽救治疗成功的PJP病例报告^[8-16]

B.卡泊芬净挽救治疗失败的PJP病例报告^[17-19]

4. 卡泊芬净联合TMP/SMZ治疗的临床研究结果

回顾性研究1——卡泊芬净联合TMP/SMZ治疗HIV患者中重度PJP^[20]

研究对象：纳入278例在 2017年1月至2019年12月新诊断的HIV感染的中重度PJP成年患者。中重度PJP定义：PaO2≤70mmHg或A-aDO2≥ 35mmHg。

研究方法：患者分为4组，第1组接受3周TMP-SMX单药治疗，第2组接受1周卡泊芬净和TMP/SMZ的联合治疗，第3组接受2周联合治疗，第4组接受3周联合治疗。具体治疗见下表：

研究结果：接受卡泊芬净和TMP/SMZ联合治疗的患者阳性缓解率更高（59.44% vs. 37.78%，P<0.001）和全因住院死亡率更低（24.48% vs. 42.22%，P=0.003）。没有单独使用卡泊芬净引起的严重不良事件。

研究结论：对于HIV感染的中重度PJP患者，卡泊芬净和TMP/SMZ联合治疗是一种有效且有希望的一线治疗方法，建议尽早开始治疗。

回顾性研究2——卡泊芬净联合TMP/SMZ治疗非HIV患者重度PJP^[21]

研究对象：2016年1月至2021年12月期间在重症监护病房确诊的93例非 HIV感染的重度PJP患者。重度的定义为：(1)急性发作的静息时呼吸困难或呼吸急促，持续发热、咳嗽；(2)双肺弥漫性间质浸润，胸部X线或CT表现为磨玻璃样改变；(3)呼吸室内空气时静息时动脉血氧分压（PaO2）< 60mmhg或呼吸室内空气时动脉血氧饱和（SaO2）<91%。

研究方法：入组患者分为三组：第1组接受TMP/SMZ单药治疗，第2组接受卡泊芬净联合TMP/SMZ一线治疗，第3组初始接受TMP/SMZ单药治疗，后接受卡泊芬净作为挽救治疗。比较各组的临床特征和结局。具体见下表：

研究结果：该研究的主要结局是阳性缓解率和90天全因死亡率。其中第2组（联合治疗组）的阳性缓解率优于1组和3组，差异有统计学意义。三组的患者生存率分别为51.38%、60.47%和34.49%。所有患者均未发生与卡泊芬净相关的严重不良事件。

研究结论：对于非HIV感染的重度PJP患者，卡泊芬净和TMP/SMZ的初始联合治疗是一种一线治疗的选择。   

5. 系统评价和荟萃分析

评估TMP-SMX联合棘白菌素作为PJP一线治疗选择的可行性。检索了5个主要的学术数据库，纳入4项在中国进行的单中心回顾性研究。与单药治疗相比，联合治疗显著降低死亡率（OR=2.20）。  

总结：

1. 动物试验表明，棘白菌素类可靶向作用于肺孢子菌的包囊，但对滋养体无效。

2. 当前已发表的临床证据以国内的回顾性研究和个例报告为主，其结果有局限性，并且联合用药的时机也尚无定论。仅从研究结果来看，针对重度PJP患者，将TMP-SMX联合卡泊芬净作为初始治疗方案可能会获益。

参考文献：

略