法布雷病是一种可累及全身多种脏器的罕见病，其中心脏受累是法布雷病患者生活质量下降及死亡的主要原因。本例患者因突发心悸第一次来院，予心电图检查诊断为心房颤动（房颤），行房颤射频消融术，术后长期给予胺碘酮预防复发，1年后患者因活动后胸闷气促再次来院，查体发现患者双下肢轻度水肿，躯干及四肢指尖角质瘤样改变，B型脑钠肽升高，心超及三维斑点标测提示室间隔及左室游离壁轻度增厚，心脏磁共振提示左室游离壁对比剂延迟强化，结合患者幼年期间出现排汗减少，右侧听力减退，考虑法布雷病可能，在完善α半乳糖苷酶A活性和脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）检测及法布雷基因筛查后确诊。患者在停用胺碘酮2周后心衰症状较前缓解，B型脑钠肽下降至正常水平。确诊后患者启动酶替代治疗，3个月治疗后复查心超可见室间隔厚度变薄，脱乙酰基GL-3水平明显下降。

法布雷病（Fabry disease，FD）是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性缺陷引起，导致三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL-3）及其代谢衍生物脱乙酰基GL-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在溶酶体内蓄积。这一过程发生在包括心肌细胞、传导系统细胞、成纤维细胞以及内皮和平滑肌血管细胞在内的心脏细胞，最终导致室壁增厚和心肌纤维化，从而诱导房颤等其他心律失常的发生 ^{［ 1 , 2 ］} 。少数法布雷病患者可以房颤为首发表现，而对该类患者的早期识别极具挑战。我们报道1例以房颤为首发表现的心脏法布雷病患者的诊疗经过，为疾病的早期诊断提供线索，同时避免诊断延误和药物不良反应。

患者男性，39岁，事业单位工作人员，2022年11月因活动后胸闷气促1周至湖州市中心医院就诊。患者主诉近1周来出现活动后胸前区憋闷感，伴有呼吸急促，双下肢水肿，休息后可缓解，无胸痛及放射痛，无咳嗽、咳痰，无头晕、晕厥，无畏寒发热等不适。体格检查：体温36.5 ℃，血压118/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率92次/min，呼吸18次/min。患者双下肢凹陷性水肿，双侧肺底可闻及少许湿性啰音，心脏各瓣膜区未闻及杂音，躯干黑色色素沉着及四肢指端角质瘤样改变（ 图1 ），双侧腋窝及腹股沟可触及淋巴结肿大。既往史中出现幼年期排汗减少，近期存在右耳进行性听力下降。否认高血压、糖尿病以及重大疾病史。家族史调查显示，患者外婆（61岁）与舅舅（60岁）不明原因猝死，其二姨（70岁）因后循环受累的脑梗死去世，大姨有脑梗史。

图1 本例法布雷病患者皮肤改变 1A示躯干部位黑色色素沉着；1B示指尖角质瘤样改变

患者曾于2021年10月因突发心悸1 d，至湖州市中心医院心血管内科就诊，入院诊断为快室率心房颤动，进行了心脏射频消融和术中三维电解剖标测。手术采用左房和肺静脉模型，在冷盐水灌注下进行双侧肺静脉电隔离，验证双侧肺静脉电隔离成功。同时，对左心房顶、二尖瓣峡部和三尖瓣峡部进行线性消融术。采用200J同步电转复术恢复窦性心律，最终证实双侧肺静脉传导未受影响，手术过程顺利。术后患者仍主诉心悸，心电监护提示患者频发房性期前收缩，偶有短阵房速。使用胺碘酮微泵后患者症状好转，房性心律失常明显减少，出院后予胺碘酮150 mg口服，每日1次，维持治疗，未服用美托洛尔缓释片，1年来随访期间未予停药。

患者入院后完善实验室检查，B型钠尿肽337 ng/L，肌钙蛋白I 0.014 μg/L，肌酐70.6 μmol/L，TSH为4.689 mU/L，游离T ₄为21.41 pmol/L，游离T ₃为5.21 pmol/L，补体C3为0.47 g/L，补体C4为0.11 g/L，尿蛋白阴性。心电图提示Ⅱ、Ⅲ、AVF导联T波倒置，V3~V6导联ST-T改变，胸导联高电压（ 图2 ）。入院时胸部X光检查未见明显异常（ 图3 ）。

图2 本例法布雷病患者第2次入院心电图表现 Ⅱ、Ⅲ、AVF导联T波倒置，V3~V6导联ST-T改变，胸导联高电压

图3 本例法布雷病患者胸部X线平片 心影未见明显增大

经胸超声心动图可见患者室间隔及左室后壁轻度增厚，12~13 mm，左房增大（左右径46 mm，上下径59 mm），二尖瓣及三尖瓣轻度反流，左室舒张功能不全，E/e′15.8，左室收缩功能正常，射血分数为61%，未见流出道梗阻。三维心脏斑点标测显示室间隔区和左心室壁增厚，呈现“草莓征”样的改变，左心室纵向应变整体下降（-15%）（ 图4 ）。进一步予以心脏磁共振，发现左室中间段后下壁见条片状钆对比剂延迟强化，并伴有左室壁增厚（ 图5 ）。

图4 本例法布雷病患者首次入院、二次入院及停用胺碘酮2周后的经胸超声心动图及三维斑点标测结果对比图 4A为首次入院后的超声心动图；4B为二次入院后的超声心动图；4C为停用胺碘酮2周后的超声心动图；4D为首次入院后的三维斑点标测；4E为二次入院后的三维斑点标测；4F为停用胺碘酮2周后的三维斑点标测

图5 本例法布雷病患者心脏磁共振成像 5A示心脏磁共振可见左室中间段后下壁见条片状钆对比剂延迟强化，并伴有左室壁增厚；5B示ECV值在延迟强化区域相对最高而没有纤维化区域都明显偏低

为进一步明确心肌肥厚原因，继续完善相关检测，血、尿游离轻链及免疫固定电泳均正常，TTR基因检测为阴性。结合患者既往病史，考虑法布雷病可能，考虑为男性患者，予以首选α-Gal A活性检测，提示酶活性下降，α-Gal A活性为0.42 μmol·L  ^-1·h  ^-1（正常参考范围2.40~17.65 μmol·L  ^-1 ·h  ^-1），继而检测GLA基因和Lyso-GL-3活性水平，在GLA相关基因中检测到1个半合子基因突变，具有187T>C p.Cys63Arg突变，Lyso-GL-3活性为72.53 μg/L（正常参考范围<1.11 μg/L）。在对家系患病情况深入调查发现，患者母系家族中存在确诊或基因携带者及多名死亡原因不明的患者（ 图6 ），患者女儿及其母亲虽为携带者，但均无症状，且持续随访无明显不适主诉。

图6 本例法布雷病患者遗传家系图谱 先证者母亲、二姨及先证者女儿均确诊为Cys63Arg突变型，且其母系中存在多名原因不明死亡的亲属

初步诊断：（1）法布雷病；（2）射血分数保留的心力衰竭；（3）心功能Ⅱ级。诊断依据：（1）患者男性，α-Gal A活性为0.42 μmol·L ^-1·h ^-1，Lyso-GL-3活性为72.53 μg/L，在GLA相关基因中检测到1个半合子基因突变，确诊为法布雷病；（2）患者存在心衰相关症状，B型钠尿肽：123.5 ng/L，超声心动图提示左室舒张功能不全，射血分数为73%，E/e′为15.8，考虑法布雷病所致射血分数保留性心衰可能；（3）根据纽约心功能分级，患者日常活动受限，考虑分级为Ⅱ级。鉴别诊断：（1）肥厚型心肌病；（2）心肌淀粉样变；（3）主动脉瓣狭窄；（4）高血压性心脏病。根据心超结论、血清游离轻链及免疫固定电泳、TTR基因检测等相关检查均予以排除。

患者入院后予停用胺碘酮治疗，同时加用呋塞米20 mg联合螺内酯20 mg口服，每日1次，利尿改善水肿，重组人脑利钠肽0.5 mg每日静脉微泵维持14 h，连续使用3 d。在确诊为法布雷病后启动酶替代治疗（ERT），每次治疗量为阿加糖酶β总量为65 mg静脉泵注，每2周1次。患者在停用胺碘酮及加用抗心衰治疗后2周，胸闷和下肢水肿明显改善（酶替代治疗前），B型钠尿肽水平显著降低，甲状腺功能恢复正常。再次进行酶学检测，患者α-Gal A活性增加到0.96 μmol·L ^-1·h ^-1，Lyso-GL-3活性为69.32 μg/L。患者于2022年12月1日启动酶替代治疗，治疗3个月后复查超声心动图及三维斑点应变检测，可见室间隔厚度下降（11 mm），左室射血分数升高（77%），左室整体纵向应变下降（-18%），患者在治疗期间无心力衰竭再发，未出现药物相关不良反应（ 表1 ）。

讨论

心脏受累是法布雷病患者生活质量下降和死亡概率增加的主要原因，特别是在年轻患者中很容易被忽略，此与本例相符。在出现明显临床症状之前即表现为肥厚型心肌病，这一特点使缺乏全身性表现的心脏法布雷病患者与其他病因的肥厚型心肌病患者难以区分。Halfmann等 ^［ 3 ］ 利用心脏磁共振的特征跟踪应变分析可以可靠地区分早期法布雷病患者和肥厚型心肌病患者，并在一定程度上指导酶替代治疗的开始。对于早期肥厚的法布雷病，心脏MRI中T ₁值能够提示患者临床恶化的风险，因此建议更密切地随访和及时地制定特定治疗策略 ^［ 4 ］ 。回顾本例患者症状表现，心房颤动可能的病理机制是心肌细胞内的GL-3蓄积，此过程引起的心房结构改变可能与电生理传导功能的影响有关。此外，患者由于盆腔积液以及双侧腋窝和腹股沟淋巴结肿大而接受了全身PET检查，排除了肿瘤。但在头颅MRI检查中发现了右侧基底节区腔隙性脑梗，结合目前单侧肢体麻木，认为患者存在神经功能障碍，故考虑可能为法布雷病神经系统影响。

此病例中，初始考虑患者因心房颤动而发生射血分数保留性心力衰竭，但经过射频消融术后窦性心律始终维持的情况下，患者的胸闷症状并没有完全缓解，且伴有B型钠尿肽的慢性进行性升高，提示法布雷病心脏功能恶化的进展，而这种心功能恶化考虑与胺碘酮近1年的长期使用相关，同时这种治疗会干扰法布雷病的诊断。

从病理改变进一步分析，长期用胺碘酮治疗期间，肾、肝、肺、脑、角膜和其他器官细胞内磷脂的积聚，在细胞水平上，胺碘酮促进富含磷脂成分的细胞间小泡的释放，抑制溶酶体调节因子的过表达，进而可能引起心功能变化 ^［ 5 ］ 。曾有相关案例，报道了法布雷病患者使用胺碘酮后的急性心力衰竭发作，停药后恢复 ^［ 6 ］ 。另一方面，作为阳离子两亲性药物的胺碘酮，治疗后可能导致在许多细胞中出现类似于受法布雷病影响的细胞即具有生化和超微结构相似的病理改变，而根据临床表现易误诊为法布雷病。当病理学家检查活检组织时，在无法获得该病完整病史的情况下，这些药物引起的组织改变被认为与法布雷病的病理结果几乎相同 ^{［ 7 , 8 ］} 。几项体外研究表明，胺碘酮是溶酶体磷脂酶的有效抑制剂，会使溶酶体内的磷脂分解代谢受阻，利于磷脂沉积 ^［ 9 ］ 。在体外不仅显示出与法布雷病相似的溶酶体包涵体的超微结构变化，且还显示出与药物相关的α-Gal A活性的特异性降低，从而导致α-Gal A活性的错误判断。不同的研究 ^［ 10 ］ 表明，虽然正常的Lyso-GL-3不排除患有迟发型法布雷病的女性，但在男性中，血浆Lyso-GL-3诊断Fabry病的敏感度为98%，特异度为100% ^［ 11 ］ 。在一项队列研究中，胺碘酮不会增加非法布雷病患者的Lyso-GL-3水平，即使在体外或细胞培养中，胺碘酮可能会降低α-Gal A活性，但Lyso-GL-3血浆水平保持正常。由于该患者曾使用胺碘酮，考虑如果进行心肌活检，其病理结果极有可能会干扰诊断。虽然仅依靠α-Gal A活性并不足以证实法布雷病的诊断，但血浆Lyso-GL-3明显升高，且在未曾使用胺碘酮的先证者其他家庭成员中Lyso-GL-3的水平普遍升高，加上基因诊断，最终可以明确为法布雷病。由此可见，法布雷病的早期诊断至关重要，需要仔细甄别临床表现和体检结果，避免延迟诊断和不适当药物使用导致的不良反应。

患者目前正在接受ERT治疗，并且在治疗期间，患者心衰未再发，肢体麻木症状和心肌肥厚均得到改善。考虑心功能好转与该患者入院后停用胺碘酮，且同时加用抗心衰药物治疗相关。而在使用ERT治疗后，心功能得到进一步改善，使患者得以受益。

参考文献（略）