患者男性，31岁。因水肿、蛋白尿2年余就诊，外院肾脏病理提示不典型膜性肾病。糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂、4程利妥昔单抗（1 g，静脉输注）治疗后肾病综合征无缓解，24 h尿蛋白仍高达31.18 g，考虑为难治性肾病综合征。后期病程中短期内出现肌酐升高（322.5 μmol/L），重复肾组织活检病理示膜性肾病合并急性间质性肾炎，予足量糖皮质激素联合环磷酰胺加第5程利妥昔单抗1 g静脉输注，间质性肾炎导致的肾功能损害呈现缓解趋势（血肌酐322.5 μmol/L➝147 μmol/L），但膜性肾病仍未能部分缓解，随后尝试使用奥妥珠单抗（1 g，静脉输注）。患者门诊规律随诊，末次随访抗磷脂酶A2受体抗体阴性，B细胞清零，血白蛋白36 g/L，尿总蛋白肌酐比4 810 mg/g，血肌酐162 μmol/L。提示奥妥珠单抗在难治性膜性肾病中的疗效。此外，在肾病综合征的任何时期，合并急性肾损伤时均需要鉴别原因，寻找可逆因素并行针对性治疗，尽可能延缓肾功能恶化。

患者于2019年4月发现血压升高，最高160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。2019年7月出现双下肢可凹性水肿，伴尿中泡沫增多，当地医院查血白蛋白21.3 g/L，血肌酐79.1 μmol/L，血尿酸512 μmol/L，血浆总胆固醇7.23 mmol/L，血浆总甘油三酯10.2 mmol/L；尿常规：蛋白3+，潜血2+，诊断为肾病综合征，尝试药物治疗（具体不详），缓解不佳。2019年8月外院查血白蛋白21.5 g/L，血肌酐84 μmol/L，血尿酸487 μmol/L，血浆总胆固醇6.70 mmol/L，血浆总甘油三酯17.20 mmol/L；24 h尿总蛋白定量（24hUP）12.98 g；抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体425 RU/ml；肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段抗原4.54 ng/ml↑，神经元特异性烯醇化酶18.35 ng/ml↑；IgG 6.4 g/L↓，补体C ₄ 0.42 g/L↑；血、尿免疫蛋白电泳，抗肾小球基底膜抗体，自身抗体谱均为阴性。住院期间行肾组织穿刺活检，病理免疫荧光：IgA++，IgG+++（IgG ₁+++，IgG ₂++，IgG ₃++，IgG ₄+++），IgM++，C1q++，C3+++，纤维蛋白相关抗原（FRA）-，沿系膜区、毛细血管壁呈团块及颗粒样沉积；光镜：肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫增生，伴节段性钉突形成，上皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积；肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化；电镜：肾小球系膜细胞和基质增生，基底膜弥漫不规则增厚，上皮下、基膜内、内皮下和系膜区电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合。诊断为不典型膜性肾病（MN）。

予泼尼松15 mg/d，联合环孢素A 75 mg，每日2次治疗，期间尿蛋白缓解不佳，且出现肌酐升高，将环孢素A换为他克莫司3 mg，每日2次。2021年6月外院复查血白蛋白24.1 g/L，血肌酐186.6 μmol/L，24hUP为17.74 g；抗PLA2R抗体 145 RU/ml。改利妥昔单抗治疗，2021年6月行第1程利妥昔单抗1 000 mg静脉输注，7月行第2程1 000 mg静脉输注，泼尼松减至30 mg/d，他克莫司1 mg，每日2次。为行进一步利妥昔单抗治疗于2021年10月入我院。既往史：高血压病3年；糖尿病1年，血糖控制不佳；脂肪肝2年。吸烟史20年（20支/d）。入院体检：血压140/97 mmHg，心率82次/min，体重指数 32.84 kg/m ²；库欣面容，前胸后背皮肤多发红色丘疹，双侧腋下及腹部可见紫纹；心、肺、腹未见异常；神经查体阴性；双下肢中度可凹性水肿。

入院查血白细胞16.03×10 ⁹/L，血红蛋白144 g/L，血小板436×10 ⁹/L；血白蛋白 26 g/L，血肌酐 107 μmol/L，血尿酸 434 μmol/L，血钙2.12 mmol/L，血磷1.50 mmol/L，血浆总胆固醇 8.88 mmol/L，血浆总甘油三酯 11.97 mmol/L；血糖：空腹6.7 mmol/L，餐后12.3 mmol/L，睡前6.9 mmol/L；尿常规：蛋白≥3.0 g/L，红细胞79.3/μl；24hUP为12.93 g；抗PLA2R抗体 4.3 RU/ml；CD19 ⁺B细胞计数 17个/μl。为筛查肾病综合征患者血栓风险，遂行双下肢深静脉及双肾静脉彩色超声检查，未见明显血栓。胸、腹、盆CT示双肺多发淡片索条影。

第一次临床讨论

患者青年男性，慢性病程。临床表现为双下肢水肿、低蛋白血症（血白蛋白<30 g/L）、大量蛋白尿（24hUP≥3.5 g/24 h）、高脂血症，符合肾病综合征诊断。外院查抗PLA2R抗体强阳性，肾组织活检病理光镜示有钉突形成，上皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积，符合MN诊断；但患者同时存在诸多非典型表现，如免疫荧光出现多种免疫复合物和早期补体成分，光镜和电镜中系膜区同时有免疫复合物，考虑为不典型MN ^［ 1 ］ 。

不典型MN是近年来我国临床中逐步提出的一种MN亚型，区别于典型的特发性MN和存在明确病因的继发性MN，不典型MN病理表现为系膜细胞和基质增生，上皮下、内皮下、基底膜均有免疫复合物和电子致密沉积物沉积，多数免疫荧光显示“满堂亮”，即IgG、IgA、IgM、C3、C1q阳性，但无明确继发性病因的临床证据。目前主要为病理形态学诊断，尚无明确诊断标准 ^［ 2 ］ ，其究竟是MN的新亚型，抑或继发性MN的早期形式，国际上尚有争议 ^［ 3 ］ 。既往基于不典型MN患者的回顾性研究提示，不典型MN的蛋白尿缓解率和肾脏结局与特发性MN相似，可参照特发性MN指南治疗 ^{［ 4 , 5 ］} 。

本例患者使用中等剂量糖皮质激素（以下简称激素）联合钙调磷酸酶抑制剂经过两年治疗未达到部分缓解。分析原因可能有：（1）基础合并肥胖，体重常年大于100 kg，肥胖基础下血药浓度不足，且激素起始诱导剂量偏低。（2）血肌酐多次波动，限制了钙调磷酸酶抑制剂加量。（3）不典型MN存在潜在未纠正病因，如单克隆免疫球蛋白或免疫性疾病相关，入院后完善相关检查进一步除外。

患者2021年6月、7月分别行第1~2程利妥昔单抗治疗，此后激素和他克莫司用量均减少（泼尼松减至30 mg/d，他克莫司1 mg每日2次），复查血白蛋白上升，血肌酐下降，抗PLA2R抗体阴性，提示治疗有效。本次入院前检查提示B细胞重建（CD19 ⁺B细胞计数>5个/μl），有重复利妥昔单抗治疗的指征。除外禁忌后，2021年11月17日行第3程利妥昔单抗 1 000 mg 静脉输注，出院后继续泼尼松 20 mg/d，他克莫司1 mg/d治疗。

第二次临床讨论

患者出院后间断复查血肌酐107 μmol/L➝114.5 μmol/L➝102.9 μmol/L，24hUP为 12.93 g➝18.33 g➝21.06 g，血白蛋白26 g/L➝31.3 g/L➝33.4 g/L，未规律复查抗PLA2R抗体及B细胞绝对值。2022年2月自行停用激素和他克莫司，改服中药汤剂（具体不详）。2022年7月查24hUP为26.86 g，抗PLA2R抗体275 RU/ml，为进一步治疗再次收入我院，查血白蛋白 21 g/L，血肌酐 131 μmol/L，总二氧化碳结合力18.7 mmol/L；IgG 4.08 g/L，IgM 0.29 g/L；CD19 ⁺B细胞计数40个/μl。2022年7月21日行第4程利妥昔单抗1 000 mg静脉输注。出院后予泼尼松10 mg/d，他克莫司 1 mg每日2次治疗。

患者2022年8月泼尼松减至5 mg/d，他克莫司减至1 mg/d。10月在当地医院复查血白蛋白23.4 g/L，血肌酐150.5 μmol/L，24hUP为29.95 g，抗PLA2R抗体32 RU/ml。11月复查肌酐升至322.5 μmol/L，抗PLA2R抗体20.9 RU/ml，因肌酐升高停用他克莫司，为进一步诊治第三次收入我科。入院后查血白细胞8.96×10 ⁹/L，血红蛋白128 g/L，血小板460×10 ⁹/L；结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）ESAT-6 44FC/10S6MC；CD19 ⁺B细胞计数2个/μl。动脉血气分析：pH值 7.37，动脉血二氧化碳分压31 mmHg，碳酸氢根 17.9 mmol/L，氯离子117 mmol/L，钾离子 2.9 mmol/L，阴离子间隙 6 mmol/L。患者短期内肌酐升高超过基线值的1.5倍，首先考虑在慢性肾功能不全基础上出现急性肾损伤，结合长期肾病范围蛋白尿，需要考虑：（1）原发肾病进展相关的肾功能损害，但近3个月肌酐升高速度考虑与MN进展速度不相称；（2）长期低蛋白血症、潜在肾前性因素，但患者血压正常甚至偏高（145/93 mmHg），病程中并无明确的容量不足发生；（3）肾小管-间质方面，患者肾间质水肿、肾小管管型形成等多因素可能并存，共同参与了急性肾损伤。当前患者出现高氯低钾血症，考虑合并肾小管酸中毒可能性大，但急性肾损伤患者补钾宜慎重，考虑尿量正常（1 700~2 000 ml/d），密切监测下予口服枸橼酸钾（20 ml，每日3次）补钾，碳酸氢钠（1 g，每日3次）纠正酸中毒。

患者不典型MN诊断明确，但激素、钙调磷酸酶抑制剂、4程利妥昔单抗治疗后未达到部分缓解，考虑患者为难治性肾病综合征 ^［ 6 ］ 。潜在继发病因方面，既往多次筛查感染、肿瘤、免疫均未见明显异常。此外，患者应用利妥昔单抗后病情未能缓解，需考虑以下原因：（1）患者肾病范围蛋白尿，利妥昔单抗部分从尿中丢失，导致充分起效的程度不足；（2）患者体重基数大，利妥昔单抗剂量相对不足；（3）患者产生抗药抗体；（4）患者存在慢性肾小球损伤 ^［ 7 ］ 。

患者临床表现为难治性MN，使用钙调磷酸酶抑制剂疗效不佳，使用利妥昔单抗治疗，抗PLA2R抗体无法持久维持阴性，需考虑更换治疗方案。依据2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的肾小球疾病指南，在免疫抑制治疗下，若MN患者短期内肌酐升高，考虑为原发病进展所致，危险程度为极高危，可选择激素联合环磷酰胺治疗方案，但患者基础存在糖尿病，且体重大，使用足量激素可能加重代谢紊乱。并且患者目前IgG下降，T-SPOT.TB提示潜伏结核感染可能，具有较高感染风险。患者近期抗PLA2R抗体滴度不高，但肌酐、24hUP明显升高，三者间并不平行，需积极了解肾病的慢性化程度和急性肾损伤的原因，考虑再次行肾组织穿刺活检。

第三次临床讨论

患者于2022年11月21日行超声引导下经皮肾组织穿刺活检术，病理回报：免疫荧光3个肾小球，其中硬化肾小球1个，IgG++、C3++~+++、κ±、λ+，毛细血管襻为主的弥漫性细颗粒样沉积，IgA、IgM、C4、C1q、FRA均阴性。光镜：全片23个肾小球，5个球性硬化，4个节段性硬化。肾小球基底膜弥漫性增厚，上皮侧可见钉突形成，大量虫蚀征、假双轨及链环样结构。上皮下、肾小球基底膜内可见嗜复红物质沉积。硬化节段可见球囊黏连和纤维素帽。肾小管上皮细胞可见空泡变性及刷状缘脱落。可见散在分布的、轻重不等的小管萎缩、部分肾小管管壁内可见炎性细胞浸润。肾间质可见弥漫分布、轻重不等的纤维化，伴大量淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及散在的中性粒细胞、浆细胞浸润（ 图1 ）。诊断MN（Ⅲ~Ⅳ期），慢性肾小管间质肾损害基础上合并急性间质性肾炎。

图1 2022年11月膜性肾病合并间质性肾炎患者肾组织活检病理 1A为肾小球基底膜弥漫性增厚，上皮侧可见钉突形成，大量虫蚀征、假双轨及链环样结构　PASM　×200；1B为肾小球上皮下、肾小球基底膜内嗜复红物质沉积　PAS　×200；1C为球性硬化的肾小球（全片5/23个）及节段性硬化肾小球（全片4/23个）PASM　×50；1D为肾间质可见弥漫分布、轻重不等的纤维化　MASSON　×100；1E为肾间质可见大量淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及散在的中性粒细胞、浆细胞浸润　HE　×100；1F为肾小管上皮细胞可见空泡变性及刷状缘脱落　HE　×200

患者最基本的病理改变仍是MN，合并间质性肾炎，病理存在的慢性间质性肾炎成分不除外与长期使用他克莫司治疗相关，病理存在的急性间质性肾炎成分考虑可能与此前中药应用有关。治疗上，因肾间质损害较重，停用他克莫司；急性间质性肾炎有大剂量激素治疗的指征，鉴于患者肥胖、高血压、糖尿病病史，长期大剂量激素使用存在加重代谢紊乱、增加血糖波动的风险，大剂量激素不宜持续太长时间使用，但若再度启动利妥昔单抗治疗，以及联合环磷酰胺，一方面有助于激素的稳定减量，另一方面对MN有进一步促进抗PLA2R抗体转阴的作用。2022年11月29日行第5程利妥昔单抗1 000 mg 静脉输注，并予泼尼松50 mg/d联合环磷酰胺50 mg/d治疗。患者存在潜伏性结核的可能，予异烟肼0.3 g/d预防性抗结核治疗。

2023年1月患者肌酐降至147 μmol/L，继续每月规律门诊随诊，血肌酐179 μmol/L➝184 μmol/L➝157 μmol/L➝207 μmol/L➝183 μmol/L，24hUP为17.71 g➝28.96 g➝31.18 g➝12.85 g，血白蛋白22 g➝23 g➝24 g➝29 g➝34.8 g/L。2023年7月门诊查血白蛋白 33 g/L，血肌酐 213 μmol/L；24hUP为18.5 g；抗PLA2R抗体阴性；B细胞计数 13个/μl。考虑MN始终不缓解，B细胞升高，为调整治疗于2023年7月第四次收入我院，入院时环磷酰胺已累积至13.15 g，虽血白蛋白回升至30 g/L以上，且抗PLA2R抗体转阴，但半年内24hUP持续大于8 g，仍未实现部分缓解，另外患者近半年肌酐有升高趋势（147➝213 μmol/L），结合既往治疗反应，需警惕利妥昔单抗难治性MN的可能 ^［ 7 ］ 。

第四次临床讨论

目前对利妥昔单抗难治性MN，暂无标准治疗方案，若尝试过所有一线治疗方案失败，可考虑应用新一代人源化CD20单抗，如奥法妥木单抗和奥妥珠单抗 ^{［ 7 , 8 ］} 。奥妥珠单抗在国内外获批的适应证包括滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，且已在美国被认为是狼疮性肾炎的潜在突破性疗法。相比利妥昔单抗，奥妥珠单抗针对的CD20表位不同，对CD20的亲和力更高；且其涉及多种B 细胞耗竭机制，清除B细胞更持久；另其作为全人源化抗体，输注副反应风险更低 ^［ 9 ］ 。尽管缺乏高水平循证医学证据，多项病例报告提示奥妥珠单抗对利妥昔单抗治疗无效的MN患者有效 ^{［ 10 , 11 ］} 。一项小规模的回顾性研究显示，10 例MN患者中9例在2剂奥妥珠单抗治疗后实现了部分或完全缓解，7例利妥昔单抗难治性MN患者中6例达到完全或部分缓解 ^［ 12 ］ 。此外，如果患者应用利妥昔单抗后有早期B细胞重建或抗PLA2R抗体不能转阴，提示抗药抗体产生的可能，应用奥妥珠单抗可能获益更大 ^［ 13 ］ 。但仍需高水平的临床试验进一步评估奥妥珠单抗在难治性MN中的疗效，并确定最佳剂量。

奥妥珠单抗目前尚未获批在MN中的应用，属超适应证用药；此外其与利妥昔单抗比，B细胞清零时间更长，抗体滴度下降更快，相应的感染风险亦稍高。在充分排查感染风险及患者充分知情同意后，于2023年7月25日首次行奥妥珠单抗1 g静脉输注治疗。次日复查B细胞清零。出院后维持泼尼松17.5 mg/d、环磷酰胺50 mg/d。此后我院门诊规律随访，多次复查抗PLA2R抗体均阴性，B细胞清零。2023年12月我院门诊查血白蛋白36 g/L，血肌酐162 μmol/L，尿总蛋白肌酐比4 810 mg/g。11月起泼尼松减至12.5 mg/d，环磷酰胺累积量达18 g（患者体重95 kg），换为硫唑嘌呤 50 mg/d，患者耐受良好。

本例患者外院病理提示不典型MN，激素联合钙调磷酸酶抑制剂、4程利妥昔单抗治疗后肾病综合征仍无缓解，考虑为难治性肾病综合征。后期病程中短期内出现肌酐升高，重复肾组织穿刺活检，病理示合并急性间质性肾炎，予足量激素、环磷酰胺联合第5程利妥昔单抗输注，间质性肾炎导致的肾功能损害呈现缓解趋势，但MN仍未能部分缓解。尝试使用奥妥珠单抗后抗PLA2R抗体阴性，B细胞清零，血白蛋白及尿蛋白显著改善，提示奥妥珠单抗在利妥昔单抗难治性MN中的疗效。此外，在肾病综合征的任何时期，合并急性肾损伤时均需要鉴别原因，必要时重复肾组织活检明确病理，寻找可逆因素并行针对性治疗，尽可能延缓肾功能恶化。

参考文献（略）