病例乏力、嗜睡、心境障碍、甲状腺功能减退

患者女，28岁，因乏力、嗜睡4年就诊，检查发现中枢性甲状腺功能减退，同期诊断心境障碍。患者甲状腺体积正常，不伴有其他垂体轴系受累。病程中症状改善与游离甲状腺素（FT 4）回升和抗精神类药物调整同步。患者家族中祖母有中枢性甲状腺功能减退，母亲、舅舅有促甲状腺激素降低或不适当分泌，遗传倾向可能性大，但全外显子检测未发现明确致病性变异。治疗上，予左甲状腺素钠治疗，维持FT 4正常中值水平，由专科医院调整心境障碍用药。孤立性中枢性甲状腺功能减退极为罕见，通过报道此例提高对该病的认识。

2019年患者无明显诱因出现全身乏力、嗜睡，睡眠时间为晚11、12点至次日下午3、4点（16~17 h/d），先后多次就诊于多家医院，外院检验提示游离甲状腺素（FT 4）、游离三碘甲状原氨酸（FT 3）降低，促甲状腺激素（TSH）不高，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺素受体抗体（TRAb）、促甲状腺素受体刺激性抗体（TSI）阴性，垂体前叶功能均正常，泌乳素（PRL）升高，性激素结合球蛋白（SHBG）下降。甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变，垂体增强核磁：未见明显异常。诊断为甲状腺功能减退症（简称甲减）、心境障碍，加用左甲状腺素钠片、利培酮和奥氮平。乏力症状部分改善，睡眠时间为晚11、12点至次日下午1、2点（14~15 h/d）。2023年11月调整左甲状腺素钠剂量从100 μg/d加量至125 μg/d，同时将丙戊酸钠换为舍曲林，此后心境低落及乏力有明显改善，FT 4升至正常范围，睡眠时间恢复至8~9 h/d。2023年12月我院门诊查甲状腺功能：TSH 0.062 mU/L（0.38~4.34 mU/L）（括号内为正常参考值，下同），FT 4 14.45 pmol/L（10.45~24.38 pmol/L），FT 33.90 pmol/L（2.77~6.31 pmol/L），三碘甲状原氨酸（T3）0.57 nmol/L（1.02~2.96 nmol/L），甲状腺素（T4）101.9 nmol/L（55.47~161.25 nmol/L）；TRAb、TSI、TPOAb、TgAb阴性，甲状腺球蛋白、甲状腺结合球蛋白正常；血清碘、尿碘肌酐比值正常。病程中甲状腺功能变化、左甲状腺素钠剂量和精神类用药调整汇总见 表1 。

患者自幼生长发育正常，身高班级中等；大学一年级及以前学习成绩好，智商未测评；体育成绩一般；高中二年级（17岁）出现易乏力、困倦，睡眠作息尚正常。食欲可，二便正常，月经规律，近4年体重增加15 kg（自认为与服用奥氮平后食欲增加有关，在停服奥氮平期间，食欲、体重有下降）。既往史：2013年起罹患心理疾病，2013年、2019年4月经历人际关系事件（感情失意），有迫害妄想，自述专科医院诊断“心境障碍”，用利培酮（2019年至2022年8月）➝丙戊酸钠（2022年8月至2023年11月）➝舍曲林1片（2023年11月起），奥氮平（2019年开始服用，曾因症状好转短暂停药）。脂肪肝、糖耐量受损、高尿酸血症。家族史：母亲2013年因甲状腺乳头状癌行甲状腺部分切除术，术前甲状腺功能TSH 0.13 mU/L，T 3 0.57 nmol/L，T 4 36.12 nmol/L，现服用左甲状腺素钠75、100 μg隔日交替；父亲甲状腺功能正常。患者入院查体：血压119/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率78次/min，身高167 cm，体重77 kg，体重指数27.6 kg/m 2，腰围92 cm；皮肤不干；甲状腺Ⅰ°大、质软；心、肺听诊无殊；无胫前黏液性水肿。粗测听力正常。

第一次临床讨论

青年女性，慢性病程，因乏力和嗜睡就诊，同时发现孤立性中枢性甲减和心境障碍，伴PRL升高和SHBG降低，甲状腺体积正常；长期服用左甲状腺素钠替代及抗精神类药物治疗，先后用过奥氮平、利培酮、丙戊酸钠、舍曲林。病程中症状改善与FT 4回升和抗精神类药物调整是同步的，甲状腺功能改善后SHBG和PRL正常。生长发育和智力水平正常；母亲亦有甲状腺功能异常。

入院后完善常规检查：血、尿、粪常规大致正常；肝肾功能正常；低密度脂蛋白胆固醇3.66 mmol/L（<3.37 mmol/L）；免疫炎症相关指标：超敏C反应蛋白3.37 mg/L，红细胞沉降率10 mm/1 h，铁蛋白12 μg/L（14~307 μg/L）；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及补体C3、C4正常。甲状腺功能：TSH 0.063 mU/L，FT 4 16.7 pmol/L，FT 3 4.2 pmol/L，T 3 0.71 nmol/L，T 4 107.07 nmol/L，TgAb、TPOAb阴性；反三碘甲腺原氨酸（rT 3）0.40 μg/L（0.24~0.60 μg/L）。甲状腺及颈部淋巴结彩色超声检查：甲状腺大小形态未见明显异常；甲状腺右叶多发囊性结节，良性倾向。基础代谢率1 618 kcal/d（102.8%）（1 kcal=4.184 kJ）。其他垂体前叶功能：生长激素、胰岛素样生长因子1正常，促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24 h尿游离皮质醇正常，性激素（卵泡刺激素、黄体生成激素、泌乳素、孕酮、睾酮、雌二醇）、抗穆勒管激素正常；SHBG正常。垂体平扫+动态增强MRI：垂体右翼结节影，大小约3.2 mm×3.0 mm，Rathke囊肿可能。

定性诊断：结合患者乏力和嗜睡症状，多次FT 4和FT 3水平下降，SHBG下降和PRL升高，考虑甲减诊断明确。定位诊断：甲减根据发生部位，分为原发性甲减、中枢性甲减（central hypothyroidism，CeH）和甲状腺激素抵抗综合征。结合患者在甲状腺素水平下降同时，TSH水平没有相应的增高，符合CeH。CeH是甲减的罕见病因，发病率为1∶16 000至1∶100 000，无明显性别差异。CeH是以甲状腺激素分泌缺陷为特征的一组疾病。临床表现与原发性甲减相似，但有时更轻，可表现为乏力、怕冷、肌肉痛性痉挛、头痛和体重增加；实验室检查特征为FT 4下降，TSH下降、正常或轻度升高，通常不超过10 mU/L。

CeH的病变部位为垂体和/或下丘脑。垂体病变导致中枢性甲减为继发性甲减，下丘脑病变导致的甲减为三发性甲减。可通过促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验鉴别：若在TRH注射后，TSH水平能有升高，考虑为下丘脑病变导致的甲减，但目前国内无TRH注射剂，无法进行该检查。下丘脑释放的TRH可促进垂体分泌TSH和PRL，本例患者治疗前PRL升高，提示病变在垂体可能。

乏力、嗜睡鉴别诊断：乏力、嗜睡症状缺乏特异性，甲减和心境障碍均可导致，患者加用左甲状腺素钠后，在FT 4、FT 3正常期间，乏力、嗜睡仅部分改善；在调整心境障碍药物和心态改变后有明显好转，提示甲减和心境障碍共同参与症状的发生。

病因分析：CeH的病因分为先天性和获得性两大类 ［ 1 ］ 。先天性CeH罕见，通常由遗传因素所致 ［ 2 , 3 ］ 。患者母亲甲状腺部分切除术前T 3、T 4下降，TSH不高，与患者甲状腺功能改变相似，父亲甲状腺功能正常，需进一步完善母系亲属的甲状腺功能检测。

获得性CeH的病因包括：（1）垂体占位性病变，如垂体大腺瘤、颅咽管瘤、胶质瘤、脑膜瘤、囊肿，还有转移瘤以及动脉瘤等。（2）血管事件，如垂体缺血和席汉综合征以及蛛网膜下腔出血。（3）自身免疫性疾病，如产后甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、IgG 4相关疾病以及免疫检查者抑制剂治疗后。（4）继发于头颅的外伤以及头颅脑的手术，或者是头颈部的放疗。（5）浸润性疾病，如铁过载、结节病和组织细胞增多病。（6）感染性疾病，包括结核、真菌以及梅毒的感染。评估本例患者无肿瘤、感染、免疫、外伤性、浸润性等疾病证据。本例患者无上述6类情况，仅发现垂体有3 mm Rathke囊肿，但只影响甲状腺轴的Rathke囊肿少见。（7）药物，已发现多种抗精神病或抗抑郁药物与CeH有关 ［ 4 , 5 , 6 ］ ，具体机制不完全明确 ［ 7 ］ 。抗抑郁药和抗精神病药物可能通过多种机制影响甲状腺激素水平，英国国家处方集已将甲减列为这些药物的副作用之一，但未定义是原发性还是中枢性。Keen等 ［ 8 ］ 通过广泛的文献复习发现，此类药物影响下丘脑-垂体-甲状腺轴最有可能的机制为拮抗多巴胺-羟色胺能途径从而抑制TSH分泌。有文献报道在71例特发性CeH的患者中，46例（65%）正在服用抗精神病或抗抑郁药，包括西酚普兰、舍曲林、喹硫平、米氮平、利培酮、氯氮平、阿米替林等 ［ 7 ］ 。本例患者病程中使用过利培酮、舍曲林，这两个药物可能与CeH有关，但患者的甲减与心境障碍同步发现，用药前的甲状腺功能结果亦支持CeH，故需考虑药物以外因素。

其他可能被误诊为CeH情况：（1）检测异常，本例患者病程中在多家医院、多次检查甲状腺功能，结果一致，可除外检测异常。（2）甲状腺功能正常的病态综合征，本例患者rT3正常，不支持该诊断。

治疗和处理：请患者三代以内母系亲属完善甲状腺功能检查。现患者FT 4达正常中值，继续左甲状腺素钠125 μg每日1次替代治疗。

第二次临床讨论

调查患者父母、外祖母、舅舅和小姨均无嗜睡和心境障碍，仅舅舅（Ⅱ-3）有轻微乏力，家族成员的甲状腺功能结果如 图1 和 表2 所示。患者外祖母（Ⅰ-2）有中枢性甲减；母亲（Ⅱ-2）为甲状腺癌术后替代治疗中，术前甲状腺功能为T 3、T 4下降，TSH下降，未查游离甲状腺激素；舅舅（Ⅱ-3）单独FT 3水平的下降在人群中亦罕见；小姨（Ⅱ-4）的甲状腺功能正常。

图1 中枢性甲状腺功能减退患者的家系图

遗传模式分析：家系中每一代均有TSH不适当分泌成员，患病比例高，不支持常染色体隐性（AR）遗传。患病成员以女性为主，男性较少，不支持X连锁（XL）遗传。故推测为常染色体显性（AD）遗传可能性大。

可能致病基因分析：遗传性CeH分为孤立性CeH、CeH伴其他垂体激素缺乏和伴CeH的遗传缺陷3类 ［ 9 ］ 。回顾本例患者病程中除甲减以外，没有其他垂体前叶功能异常或者其他临床综合征的表现，考虑为孤立性CeH。重点排查引起孤立性CeH的基因。

目前已知有5个孤立性CeH相关基因 ［ 10 ］ ，总结见 表3 。TSHB基因所致疾病为AR遗传，编码TSH的β亚单位，表现为新生儿起病的孤立性中枢性CeH，TSH低，α-糖蛋白亚单位（αGSU，TSH的α亚单位）升高，PRL水平正常或升高，伴垂体增生，在左甲状腺素钠治疗后垂体增生可改善 ［ 11 ］ 。国内暂无法检测αGSU，本例患者无垂体增生，为不支持点。TRHR基因所致疾病为AR遗传，编码TRH受体，表现为TSH正常、PRL水平降低，TSH和PRL对TRH没有反应，可能有新生儿黄疸、儿童期生长迟缓或超重 ［ 12 ］ ，本例患者PRL升高，生长发育正常为不支持点。IGSF1、TBL1X和IRS4基因为XL遗传 ［ 13 , 14 , 15 ］ ，与患者家系模式不符。

综上所述，CeH患病率低，患者家族中多人有类似CeH甲状腺功能表现，故考虑遗传因素可能性大。TSHB和TRHR所致疾病为AR遗传，需具有双等位基因致病性变异才会出现疾病。但已有AR模式遗传基因被发现存在单倍剂量不足效应 ［ 16 ］ ，即单等位基因上的变异会影响蛋白质功能。如有文献报道，以AR模式遗传的TPO基因上单等位基因变异也可导致先天性甲减 ［ 17 ］ 。下一步：送检先证者单人全外显子测序（WES），等待结果回报。

第三次临床讨论

1个月后患者WES结果回报：未发现明确致病性变异。发现5个意义不明的变异（variant of unknown significance，VUS），与患者临床表型及遗传模式不符，考虑非本例患者致病变异（ 表4 ）。

本次WES未能找到致病性变异原因分析如下：（1）WES局限性：WES主要针对全外显子组区域及外显子内含子交界区域边界5~20 bp范围内的单碱基变异（SNVs）、50 bp以内的插入/缺失，不能检测深部内含子、5′非翻译区等调控区变异和大片段插入/缺失等。全基因组测序（WGS）或三代测序或能获得更多线索。（2）潜在新致病基因：在5个CeH致病基因中，IGSF1、TBL1X和IRS4基因为2010年以后被报道的致病基因 ［ 13 , 14 , 15 ］ 。由于CeH通常症状轻，既往部分实验室只筛查TSH的方案，导致CeH常被漏诊 ［ 18 ］ 。有学者认为CeH患病率远远高于现有认识，不除外随医学进展会发现新致病基因可能。需定期进行数据再分析 ［ 19 ］ 。（3）非遗传因素：患者合并精神类用药，精神类药物与CeH相关性大，尽管患者自诉在用药前已发现甲减，但病程长，不排除回忆偏差或病史隐瞒；但患者家族中多人存在相似甲状腺功能异常，支持潜在遗传因素可能性大。

CeH表现为FT 4下降，TSH降低或不适当分泌。国内指南建议以血清FT 4、总T 4达到正常范围作为治疗目标，不以TSH作为监测指标 ［ 20 ］ ；国外指南建议TSH>0.5 mU/L或FT 4低于正常范围提示治疗不充分，FT 4和/或FT 3在正常参考上限以上考虑治疗过度。而原发性甲减的治疗目标为血清TSH和总T 4、FT 4水平维持正常范围。本例患者病程中TSH改变有以下几个影响因素：（1）不同检测平台可比性问题，如 表1 所示，患者在多家机构进行甲状腺功能检测，参考范围不完全一致，提示检测平台和试剂差异，而纵向甲状腺功能指标的比较最好在相近的参考范围这一前提下进行。（2）CeH治疗中可因FT 4升高伴TSH下降。（3）精神类药物可能拮抗多巴胺-羟色胺能途径从而抑制TSH分泌。故本例患者的左甲状腺素钠替代方案调整应结合FT 4和TSH对应的参考范围，以FT 4在正常范围中值水平为主要目标；在精神类药物调整阶段，应更加密切监测甲状腺功能。

参考文献（略）