病例特殊的间质性肺炎，非常精彩的罕见病例分享。

病例一

患者男，52岁，咳嗽气喘5年，加重2年，于2016-06-21入住南京鼓楼医院呼吸科病房。

2011年起患者无明显诱因出现反复咳嗽，干咳为主，偶有少许白粘痰，当地医院治疗效果不佳。2012年8月在江苏省XX医院住院诊治，查胸部CT示两肺间质性改变，考虑“间质性肺炎”，予以长期口服强的松治疗，起始剂量为30mg qd，2年内逐步减量为2.5mg qd.

2014年患者病情出现反复，咳嗽咳痰较前加重，并出现活动后胸闷气喘，遂将强的松加量为5mg bid，一直口服此次住院。

2015年-本次住院期间先后多家医院就诊，仍诊断间质性肺炎，维持糖皮质激素治疗，间断抗感染治疗，临床症状缓慢持续加重。

既往史：

• “慢性乙型病毒性肝炎”…-20余年，近5年长期口服“恩替卡韦分散片0.5mg qd”抗病毒治疗；“肝硬化”--10年；
• “尿崩症”--10余年，长期服用“醋酸去氨加压素0.05mg bid”治疗；
• “高血压”-8年余，间断服用”硝苯地平”控制；
• “脑梗死“2年余，无明显后遗症，现长期服用“阿司匹林肠溶片0.1 qn”治疗；
• “自发性气胸”-20年前，曾行手术治疗，有过输血史；
• “左侧股骨颈骨折手术”…5年余前，外伤所致。
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家族史：无特殊；

食物药物过敏史：对“安乃近”过敏；

职业接触史：职业为木工，有油漆接触史20余年；

无烟酒嗜好。

体格检查：

• T36.2°C，P93次/分，R20次/分，BP199/117mmHg, SPO₂90％（未吸氧）；神志清，精神尚可，呼吸稍促，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大。两肺呼吸音粗，两下肺可闻及细湿啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝肋下未及，脾脏肋下约2cm，移动性浊音阴性；杵状指，双下肢轻度凹陷性水肿。

胸部CT：

入院后完善实验室检查：

• 血常规WBC6.7*10^9/L、N78.5%、Hb144g/L、PLT160*10^9/L；
• 肝肾功能：ALT42.8U/L个、白蛋白34.3g/L，余基本正常；
• 传染病化验示HBsAg（+）、HBeAb（+）；
• 肺癌三项示CYFRA21-1 6.51ng/ml1, CEA、NSE正常；
• T-spot（+）；
• 大小便常规、CRP、ESR、凝血功能：正常
• 自身抗体全套、抗中性粒细胞胞浆抗体、线粒体抗体谱：阴性
• 淋巴细胞亚群计数、肺炎支原体抗体、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、乙肝病毒DNA、尿蛋白电泳均正常；
• 动脉血气（未吸氧）：PH7.401，PaCO₂ 57.5mmHg，PaO₂ 52mmHg，SO₂85%；
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• 心脏彩超示左心房增大，三尖瓣中度、二尖瓣轻-中度、主动脉瓣轻度反流，中度肺动脉高压（50mmHg），左室舒张功能减退，左心室EF60%。

入院后复查的胸部CT（2016-6-22）：

面对这样复杂地病例，通常医生们是建议进行外科肺活检，但是家属担心风险大而拒绝了这个建议。这个时候就非常考验医生的水平了，如何判断可能的疾病，从而找到替代的检查手段。

南京鼓楼医院的医生们通过观察患者肺部影像特点，具有弥漫性小叶间隔增厚和肺泡充填，首先想到肺泡蛋白沉积症，但很快又否定了，因为PAP多为铺路石和地图样改变（如下图），病变情况均一，

于是他们想到了更为罕见的疾病--尼曼匹克病。而这个病可能通过骨髓穿刺和活检寻找尼曼匹克细胞确诊。

于是安排骨髓穿刺，同时向血液科医生提示这个病，涂片示骨髓增生活跃，粒红巨核三系均增生活跃，浏览涂片可见尼曼-匹克细胞（见下图）。

最终诊断：尼曼-匹克病（未分型）

为了更好地给疾病分型，进一步提取患者外周血总DNA，扩增SMPD1基因并进行测序。发现了一个先前未报道的第2外显子变异（c.1001T > C,p.I334T），如图所示。

• 这是一种错义突变。这个诊断最终得到了证实，是尼曼-匹克病B型。由于没有有效的治疗手段，患者回到当地的一家医院接受姑息治疗，1年后去世。
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病例2

• 男，32岁。发现肺部病变2年余，反复气胸3月余，2020年12月16日入院。患者2年余前因外伤常规CT检查发现双肺弥漫性病变，当时无咳嗽咳痰，无胸闷气喘，无胸痛，无咯血等不适，未诊治。
• 3月余前患者无明显原因下出现咳嗽伴胸闷，至当地人民医院就诊，查胸部CT提示左侧大量气胸（第一次）、左肺压缩约95%、右肺弥漫性小片状模糊影。胸穿抽气治疗后恢复。
• 2020-09-27患者再次出现胸闷，至当地医院就诊，查胸部正位片示：左侧气胸（第二次），邻近肺组织压缩约95%。胸穿抽气治疗后恢复。
• 2020-11-04患者胸闷症状再次出现，查胸部CT提示左侧气胸（第三次），压缩约80%，两上肺肺大疱，左肺见斑片状模糊影，部分实变，两肺弥漫性粟粒样模糊影，右下肺见少许网格状模糊影；当地医院予胸腔引流减压症状缓解后出院。
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• 既往史&个人史&家族史：均无殊。

体格检查：

• 体温：36.8°C，脉搏：83次1分，呼吸：18次1分，血压：108/72mmHg，体重指数：19.6kg/m2，神志清楚，无呼吸困难，胸廓外形正常，无畸形，无胸壁静脉曲张。
• 双侧呼吸运动对称，肋间隙：正常，触觉语颤：对称，皮下捻发感：无，双肺叩诊：清音，双肺听诊呼吸音：右肺呼吸音正常、左侧呼吸音稍低，未闻及明显干湿性啰音，双下肢无浮肿。
• 无杵状指。

辅助检查：

• 彩超腹部（肝、胆、胰、脾）：肝囊肿，胆囊声像图未见异常，肝内外胆管声像图未见明显异常，胰腺声像图未见明显异常，脾脏肿大。
• 自身抗体，抗核抗体检测（荧光法）阳性（+），抗核抗体滴度-1 1:100阳性（+），抗SSA抗体阳性（+）。
• 唇腺活检病理：符合慢性炎症细胞浸润II级。
• 头颅CT平扫颅内未见明确异常，两侧筛窦炎症。
• 胸部CT见弥漫磨玻璃影及囊状影（见下图）。

同样，面对如此诡异的影像改变，医生们没有简单地判定为干燥综合征相关的肺间质改变，而是坚持让患者进行外科肺活检术。所幸患者接受了医生的建议，在2020年底接受了全麻下外科胸腔镜肺活检术。

肺活检病理描述：肺组织示肺泡间隔断裂，气肿形成；细支气管壁、肺间质、肺泡腔内多量泡沫样组织细胞沉积伴碳未沉积，纤维结缔组织轻度增生。

初步诊断：ECD可能（广泛泡沫样组织细胞沉积可见于弥漫性泛细支气管炎、外源性脂质性肺炎、Erheim-Chester病（ECD）等情况）。

特殊染色：组织细胞CD68（-），CD163（+++），CDla（-），Langerin（-）.S100（-）。

呼吸科医生没有简单地依从病理科医生给出的诊断，而是组织了多学科讲座，虽然ECD不能确定，但是要注意排查尼曼-匹克病（简称NPD），安排骨髓活检，结果发现多量泡沫组织细胞和泡蓝细胞（见下图），最终诊断尼曼匹克病。

同样，也给患者进行了血全外显子基因测序：发现SMPD1基因有2个杂合突变，分别是在688号核苷酸由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶 T （c.688C>T）的杂合突变，导致第230号氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸（p.R230C）；以及在1805号核苷酸由鸟嘌呤 G 变为腺嘌呤 A（c.1805G>A）的杂合突变，导致第602号氨基酸由精氨酸变为组氨酸（p.R602H）。

这个基因编码的蛋白质是一种溶酶体酸性鞘磷脂酶，能将鞘磷脂转化为神经酰胺。编码蛋白还具有磷脂酶C活性，该基因缺陷是 Niemann-Pick 病a型（npa）和 Niemann-Pick病b型（npb）的一个原因。

什么是尼曼匹克病？

• 尼曼-匹克病属于溶酶体储存障碍的疾病。特点是溶酶体不能降解大分子，如糖脂、糖蛋白和粘多糖等大分子，或不能将其分解代谢的产物释放到细胞质中。过量脂类累积于病人的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓甚至脑部等，造成这些器官出现相应轻重不同的症状。
• 它是一种罕见的遗传性常染色体隐性遗传病，无性别倾向，估计其发病率为每10万名新生儿中的0.4-1例，有家族倾向。尼曼匹克病A型和B型的估计发病率为1/25万，尼曼匹克病Cl型的估计发病率为1/15万。
• A型和B型是由于鞘磷脂酶基因突变鞘磷脂酶活性不足或缺乏，导致鞘磷脂的积累，主要是在网状内皮系统的组织中。C型是NPC1及酸性NPC2基因突变引起，由细胞内胆固醇运输缺陷，继发性鞘糖脂异常积聚。
• 尼曼匹克病A型和B型又称为酸性神经鞘磷脂酶缺乏症，以是否出现神经退行性病变区分为A型和B型。两者的致病基因均为SMPD1基因。
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尼曼匹克病有哪些临床表现？在肺部又有哪些表现

• A型尼曼-匹克病：是一种严重的婴儿神经退行性疾病，其特征是进行性精神运动迟缓、发育不良、肝脾肿大、樱桃红斑，3-4岁时死亡。
• B型尼曼-匹克病：以肝脾肿大、血小板减少、间质性肺疾病和血脂异常为特征，在大多数患者中很少或没有神经系统受累。肝功能障碍、视网膜柱斑和生长迟缓也可能存在。
• C型尼曼-匹克病：临床表现主要是中枢神经系统受累，进行性共济失调、张力障碍及痴呆。
• 肺部受累可发生在所有三种类型的尼曼-匹克病，但最常见的是B型。
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• 尼曼-匹克细胞聚集在肺泡间隔、支气管壁和胸膜中，可能导致肺功能显著性通气功能障碍逐渐恶化。由于尼曼-匹克细胞在肺中会持续积累，肺部病变的进展是缓慢而持续的。

尼曼匹克病如何诊断

• 由于酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinaseactivity, ASM）活性不足是A型和B型NPD的标志，循环白细胞或培养的皮肤成纤维细胞中，定量这种酶的活性是标准的确认诊断程序。A型和B型可分别通过早期神经系统受累的存在和缺失来区分。
• 在C型中，外周血白细胞中的酸性鞘磷脂酶活性在正常范围内。C型尼曼-匹克病的诊断是基于由外源性脂蛋白衍生的胆固醇在细胞内的异常酯化，在通过皮肤活检获得的培养成纤维细胞中测量。
• 外周血涂片或骨髓中存在空泡组织细胞表明该疾病，但在缺乏酶和/或基因确认的情况下不能诊断。干血斑酶测定法最近也被开发用于检测A型和B型NPD患者。
• SMPD1基因的测序也可用于确认诊断，但不应作为一线诊断指标。

• 前面2个案例中反复提到的尼曼匹克细胞是本病相对特征性的病理表现。海蓝组织细胞是含有蓝色空泡和颗粒状沉积的巨噬细胞，是吞噬死亡细胞和随后的磷脂沉积的结果。这种骨髓细胞学特征不仅会出现在各种代谢病（NPD），也可以出现在其他血液学疾病（慢性骨髓系白血病、免疫性血小板减少性紫癜、镰状细胞贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征）。因此，需要结合临床表现和遗传学检测来确诊NPD。
• 另外，NPD患者支气管肺泡灌洗或肺活检标本的检测也可以显示大的多空泡组织细胞，这些组织细胞用瑞氏-吉姆萨染色染色成深蓝色（尼曼-匹克细胞或“海蓝组织细胞”）。因此，如果考虑本病，临床医生需要提前和病理科医生沟通，注意这些细胞。
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尼曼匹克病存在什么样的诊断陷阱？

• 尼曼匹克病为什么难诊断，它存在什么样的诊断陷阱呢？

首先，是影像学陷阱。本病的肺影像学表现类似于间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症、ECD、戈谢病肺部病变。仔细读片，甄别细节。

• 尼曼-匹克病的肺影像学表现为网状或网结节状，有或无隔膜（Kerley B）线，最终呈蜂窝状，主要累及肺下区。浸润最初可能只累及基底部，后来进展为累及整个肺野。
• 通过高分辨率计算机断层扫描（HRCT）发现的尼曼-匹克病最常见的变化是磨玻璃影、轻度光滑的小叶间隔增厚和小叶内线。
• 磨玻璃影和小叶间隔增厚可表现为铺路石征，尽管这种模式在尼曼-匹克病中不常见，但HRCT上出观销路石征时鉴别诊断应该包含尼曼-匹克病。
• NPD的肺部异常通常是弥漫性的，但多发生在肺下区。磨玻璃纤维状的混浊可能主要发生在上肺区，通常是由于肺泡中部分充满了尼曼-皮克细胞。

其次，是病理学陷阱。肺部病理为泡沫组织细胞浸润，容易与ECD、脂质肺炎、戈谢病及DIP混淆。骨髓病理海蓝细胞尚可见白血病等疾病，非NPD特有。解决方案：免疫组化标记，基因突变检测。

最后，是临床表现陷阱。NPD常有复发气胸病史，容易与肺气肿肺大泡相关气胸混淆。仔细评估肺外器官，肝脾肿大等诊断线索。

NPD病要如何治疗

• 目前没有针对酸性鞘磷脂酶缺乏的特异性治疗方法。
• 大多数治疗措施仅是缓解症状。若出现呼吸衰竭，可以应用氧疗。若出现高脂血症，采用低脂饮食以改善血脂水平。成年人非神经型NPD合并脾功能亢进者可进行脾切除。
• 酶替代疗法和基因治疗可能对B型尼曼-匹克病患者有用。造血干细胞移植可用于治疗肺受累性，并有报道成功减少肺浸润。
• 全肺灌洗是脂类肺炎的经典治疗方法，据报道也是B型尼曼-匹克病的一种相对有效的治疗方法，特别是在成人。
• 2003年麦格司他（Miglustat）获美国FDA认证，成为首个核准被用于NPD的特治疗药物，主要用于C型NPD的治疗。

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