病毒性脑炎的诊治

一、定义

   病毒性脑炎是多种病毒感染引起的急性中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染性疾病，约100多种病毒可引起脑炎。病毒感染累及脑膜和脑实质，各个年龄段均可发病，成人发病率为1.4-2.2/10万，其流行季节主要在春夏季。多数经治疗后预后良好，但也有少数病例预后不良。

二、临床分型

（1）脑炎（encephalitis）：以大脑灰质神经元受累为主，包括边缘性脑 炎 、基 底 节 脑 炎 、弥 漫 性 脑 炎 等 。

（2）脑 膜 炎（meningitis）：炎症主要累及脑和（或）脊髓软脑膜、蛛网膜乃至神经根。

（3）脑膜脑炎（meningoencephalitis）：脑实质与脑膜均受累。

（4）脑脊髓炎（encephalomyelitis）：脑实质与脊髓均受累，脑脊膜也可同时受累。

（5）脑血管炎：炎症累及脑膜血管或者其他脑血管。

（6）炎症肉芽肿：为局灶性或者多灶性的慢性炎症。

（7）白质脑炎：以脑白质和髓鞘受累为主的炎症。

三、感染途径

既往研究（如下图）：

(A) α疱疹病毒（如HSV-1、VZV和PRV）感染PNS神经节的假单极感觉神经元。α疱疹病毒颗粒通过膜融合进入感觉神经末梢，然后逆行运输到神经元细胞体。中枢神经系统的扩散是罕见的，需要子代病毒向脊髓的顺行轴突运输。

(B) RABV和脊髓灰质炎病毒通过NMJ从肌肉扩散到脊髓中的体细胞运动神经元。

(C)有几种病毒可感染鼻嗅上皮细胞中的受体神经元。扩散到中枢神经系统需要沿着嗅觉神经顺行轴突运输进入大脑。

(D)通过血脑屏障。血脑屏障由具有特殊紧密连接的脑微血管内皮细胞（BMVECs）组成，周围由基底膜、周细胞、星形胶质细胞和神经元组成。受感染的白细胞可以携带病毒穿过这一屏障进入脑实质。

(E)血液中的病毒颗粒可以感染BMVECs，损害血脑屏障。

最新研究（如下图）：

①通过血液循环，其中病毒感染血液中的白细胞，然后在血管周围白细胞的正常更新期间或破坏血管内皮细胞的紧密连接通过BBB进入CNS。病毒也可以通过感染血管内皮细胞直接经由BBB进入CNS。慢病毒：HIV、JCV、流感病毒、埃博拉病毒 (EBOV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 、EBV 和人巨细胞病毒 (HCMV)；

②通过外周神经感染迁移以进入CNS，例如经由轴突末端的外周运动神经元、外周感觉神经元和嗅觉神经：HSV-1、SARS-CoV-2（嗅球）、流感病毒；

③通过MLVs从中枢神经系统排出到CLNs：(JEV).

四、脑膜和脑实质免疫

受损的神经元释放信号(例如 ATP 和趋化因子)来募集小胶质细胞，从而启动先天免疫（如下图）。

①激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放细胞因子和趋化因子。此后，外周中性粒细胞、单核细胞 和 APC(包括 DC)通过BBB 进入脑实质。干扰素增强抗病毒作用，APC将抗原呈递给T细胞，然后呈递给B细胞，从而构成适应性免疫。

②CD8+ T细胞产生颗粒酶和穿孔素来清除受感染的细胞，包括神经元、血管内皮细胞和周细胞。从成熟 B 细胞分化的浆细胞分泌特异性 IgM 和 IgG 抗体来中和病毒颗粒并限制其扩散。

③脑膜免疫：髓细胞和 B 细胞均于源自颅骨骨髓 (BM) 或脑膜的 HSC 分化，脑膜巨噬细胞 (MM) 从软脑膜外渗或穿过蛛网膜进入脑实质。此外，病毒可以从 MLV 引流到 CLN，以增强外周免疫力。

红色箭头:病毒入侵/传播   蓝色箭头:免疫细胞浸润

   细胞模式识别受体识别病毒分子，这种最初的识别启动了一种细胞自主的内在防御，包括增加许多抗病毒蛋白和几种细胞因子的合成，包括I型干扰素（IFN-α/β）。

   如果内在防御未能阻止病毒复制，细胞因子和受感染的细胞死亡激活哨兵细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）产生大量的细胞因子并呈递抗原以触发T细胞介导的免疫。

   先天免疫反应可以被快速而有力地激活，它还涉及补体系统、自然杀伤细胞、中性粒细胞和其他粒细胞的作用。对这种反应的过度反应导致的免疫病理学反应，称为“细胞因子风暴”。

  适应性的、获得性的免疫反应是缓慢的、系统性的和病原体特异性的，并导致免疫记忆的诱导。

   细胞介导的“Th1”反应包括CD4+ T辅助细胞和CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的作用。CTL对于杀死受感染的细胞、产生II型干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-a）具有重要作用。

   Th2的体液反应包括CD4+ T辅助细胞和产生抗体的B细胞。

   大多数情况下，病毒感染的临床症状（如发烧、疼痛和组织损伤）是由先天和适应性免疫系统的炎症作用引起的。由于其大多不可替代的性质，神经系统组织主要依赖于内在和先天免疫反应，并避免了适应性免疫反应的广泛炎症和细胞毒性效应。

Figure 1. Immune Control of Viral Infections

五、诊断流程

   综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，首先确定其患有脑炎，继而通过病毒核酸检测等病毒鉴定实验方可确诊。

六、诊断标准

确诊病毒性脑炎需要同时符合A、B、C与D 4个条件：

七、常见病毒性脑炎

1、单纯疱疹病毒脑炎(HSE)：

• 主要由HSV-1引起  双链 DNA 病毒
• 临床表现：急性起病，表现为发热、头痛、癫痫发作、精神行为异常、认知功能与近记忆力障碍，部分患者出现局灶性神经症状（偏瘫、失语等）。症状可进行性加重，出现意识障碍和昏迷
• 实验室检验：脑脊液压力正常或升高，白细胞增多（5~500×106/L），以淋巴细胞为主，亦可有红细胞轻度增多，蛋白水平升高，葡萄糖含量正常。
• 脑电图：可见弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常为主，可出现颞区的尖波及棘波
• 影像学：头颅 CT 可见病变主要位于边缘系统，以颞叶受累常见，呈低密度改变，有时可见出血；MRI 显示边缘系统病变，单侧或两侧颞叶底面和内侧面、下额叶、岛叶等部位长 T1、长 T2异常信号，增强 MRI 可见脑回强化，可有出血性改变
• 鉴别诊断：包括胶质瘤和拉斯姆森脑炎（它们俩通常都局限于一侧大脑半球），脓肿，肉芽肿，边缘叶脑炎和副肿瘤疾病，后两种疾病不会引起这样的肿块样效应。
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2、VZV：又称人类疱疹病毒 3 型

• 临床表现：人初次感染 VZV 的表现为水痘，感染后病毒潜伏于三叉神经节和背根神经节，病毒激活引起带状疱疹和CNS感染，在成人CNS病毒感染中，VZV的发生率位居首位，超过 HSV-1。主要表现为脑膜炎、脑炎、脑血管炎与脊髓炎等表型，以轻症的脑膜炎最为常见，其次为脑炎（含边缘性脑炎）。VZV 是脑血管炎的重要病因，主要表现为头痛与急性缺血性卒中，在免疫抑制状态的患者中更易发生。
• 实验室检验：脑脊液白细胞增多（5×~500×106/L），少数患者超过 1000×106/L，以淋巴细胞为主，蛋白水平升高，葡萄糖含量正常。
• 影像学：MRI以脑膜强化最常见（脑膜炎型），可以有边缘系统受累以及脑白质、脑干和脊髓的脱髓鞘病灶，血管炎型的MRI表现为急性梗死，血管成像检查可见受累动脉局灶或节段性狭窄或闭塞，以大脑中动脉、大脑前动脉、颈内动脉受累较常见，亦可见动脉瘤
• 确诊实验：脑脊液VZV核酸检测，采用mNGS或者 PCR，急脑脊液或血清抗 VZV 抗体 IgM 阳性也有诊断意义
• 鉴别诊断：包括转移癌，栓塞或心内膜炎和中枢神经系统血管炎，尽管血管的病损通常更小而且通常不好出现在灰白质交界处。

3、流行性乙型脑炎：简称乙脑，又称日本脑炎

• 单正链 RNA 病毒、黄病毒属
• 猪是乙脑病毒的主要传染源，经蚊虫叮咬传播。乙脑累及整个CNS的灰质，以基底核、丘脑和大脑皮质最严重，脊髓灰质也可受累。
• 临床表现：轻症患者表现为脑膜炎或者单纯的精神行为异常；重症者以抽搐、意识障碍、呼吸衰竭为主要表现；累及脊髓灰质者，可表现为急性弛缓性麻痹，出现 1 个或多个肢体瘫痪，下肢较上肢明显
• 实验室检验：脑脊液白细胞计数多在50~500×106/L，早期以中性粒细胞为主，后逐渐转变为淋巴细胞为主的炎症
• 影像学表现：头颅 MRI显示双侧丘脑、基底节、脑干受累，有或无异常强化，有时也可见小脑、脊髓和大脑皮质异常信号，部分患者头颅MRI正常。
• 确诊实验：首选抗乙脑病毒抗体（IgM）检测；脑脊液或血液PCR检测乙脑病毒核酸阳性可以确诊。

4、狂犬病毒脑炎：

• 狂犬病（rabies）是狂犬病毒感染引起的神经系统感染性疾病，自然宿主包括狗、猫、狼和蝙蝠等，狂犬是主要传染源。狂犬病毒为单链 RNA病毒，属弹状病毒科、狂犬病毒属，病毒自创口进入人体，沿末梢神经向心性进入 CNS，引起急性弥漫性脑脊髓炎。
• 主要累及灰质，可导致进展性脑炎，脑干和边缘系统首先受累，之后累及基底节和丘脑。
• 潜伏期一般为 20~60 d，也可长达数年，伤口在头部者潜伏期短。在前驱期主要表现为低热、头痛、疲乏、肌痛，逐渐出现烦躁、失眠、恐惧感，对声、光、风刺激过敏。已经愈合伤口周围的麻木感、痒痛是本病的特点。病情快速进展，患者出现意识障碍、恐惧性痉挛和自主神经障碍，恐水症是本病特征，病情进展出现弛缓性瘫痪，因呼吸和循环衰竭迅速死亡；麻痹型患者由前驱期直接进入瘫痪期导致全身弛缓性瘫。
• 确诊实验采用PCR检测脑脊液和唾液中的病毒核酸。

5、伪狂犬病毒（pseudorabies virus，PRV）脑炎：

• PRV也称猪疱疹病毒Ⅰ型，为双链DNA病毒，属于疱疹病毒科中的α疱疹病毒亚科，猪是PRV的自然宿主之一，可引起猪的出血坏死性脑炎。2016年以来采用病原体mNGS技术的系列研究发现，PRV可以跨物种传染给人类，导致病毒性脑炎与眼内炎。
• 特征性的临床表现：患者主要为从事生猪产业并有病猪接触史；急性起病，病前可有发热、头痛等前驱症状，迅速进展为重症脑炎，表现为抽搐、意识障碍、昏迷；可合并视网膜炎或眼内炎。
• 头颅 MRI以大脑灰质受累为主，受累部位包括边缘系统、基底节与脑干，出血性改变不明显。
• 脑脊液压力升高，脑脊液白细胞计数轻、中度升高，细胞学呈淋巴细胞性炎症。

6、进 行 性 多 灶 性 白 质 脑 病（PML）

• 由乳头多瘤空泡病毒（JCV）感染引起，主要见于免疫功能低下的患者。

• 可分为3个时期：如下图：

• JCV 主要感染少突胶质细胞，引起白质脱髓鞘病变，也可感染小脑颗粒细胞及其他神经元，导致小脑病变及脑炎表现。
• 患者多呈亚急性或隐袭起病，表现为进行性加重的局灶性神经系统缺损症状，认知障碍、瘫痪、步态异常、共济失调、视野缺损和语言障碍较常见。
• 脑脊液病毒核酸检测（PCR 或 mNGS）是确诊 PML 的主要方法，脑组织的免疫组织化学染色与 mNGS也可以确诊。

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• 八、治疗

1. 对所有怀疑为病毒性脑炎的患者，均应尽快给予阿昔洛韦进行经验性抗病毒治疗，直到进一步检查明确病因，再调整为针对病因的治疗。
2. 对确诊的 HSV1/2 与 VZV 脑炎或者脑膜炎，首选阿昔洛韦，疗程 14~21 d。更昔洛韦对 VZV 脑膜脑炎患者亦有效，可作为备选治疗方案。
3. CMV 脑炎可使用更昔洛韦（5 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，持续2~3周）治疗，如果治疗效果欠佳，可采用更昔洛韦联合膦甲酸（60 mg/kg，每8 小时 1 次，静脉滴注；或 90 mg/kg，每 12 小时 1 次，静脉滴注）治疗3周。CMV脑炎多在免疫抑制的情况下发生，故应尽量实现免疫重建。
4. 糖皮质激素：对于HSV1/2和VZV脑炎，在应用特异性抗病毒药物（阿昔洛韦）的同时，可酌情使用短疗程激素，有可能改善预后。激素能否改善病毒性脑炎的长期预后仍有待进一步临床研究确认。
5. 静脉注射免疫球蛋白：在病毒性脑炎中的治疗效果尚未证实。
6. 生物制剂：免疫检查点抑制剂——程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）抗体对 PML 可能有效，PD-1 抗体主要用于肿瘤 的 免 疫 治 疗。

参考文献：

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