吉智至道，盘点知新｜乙型肝炎失代偿期肝硬化及慢加急性肝衰竭患者需更多关注

数据显示，2019年全球共有2.96亿例慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中82万例死于HBV相关疾病（如肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等）[1]。抗病毒治疗的目的也是通过最大限度的抑制HBV复制，来延缓和减少肝衰竭、失代偿期肝硬化和其他并发症的发生，改善患者生命质量[2]。

但对于HBV感染特殊人群，尤其是那些已经发生失代偿期肝硬化或肝衰竭的HBV感染者而言，该如何处理呢？此外，临床实际诊疗中患者情况往往非常复杂，对于有合并症的患者而言，又该如何选择抗病毒治疗药物呢？

作为[吉智至道，盘点知新]第四期文章，我们将整理近年来有关HBV相关失代偿期肝硬化患者、HBV相关肝衰竭患者治疗相关的研究进展，以飨同道。

TAF在乙型肝炎失代偿期肝硬化患者中的应用

乙型肝炎失代偿期肝硬化是HBV感染进展的危重阶段，临床上常常会并发腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等现象。现有数据显示，失代偿期肝硬化患者的中位生存期还不到2年[3]。

最新《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称2022年版指南）建议，临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV DNA水平及乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性与否，均建议抗病毒治疗。对于乙型肝炎失代偿期肝硬化患者，推荐采用恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TDF）长期治疗，禁用干扰素治疗，若必要可以应用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗[2]。

尽管在一线核苷（酸）类似物（NAs）中，TAF获批时间相对较短，但其在乙肝相关失代偿期肝硬化和肝衰竭的患者中也不断积累了真实世界的数据，尤其是中国人群的数据。在2022年的美国肝病协会（AASLD）年会上，我国新疆维吾尔自治区中医医院的研究团队，就探讨了TAF在乙型肝炎失代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性[4]。

在该年会上，研究人员报道了这项多中心、真实世界研究的中期数据。研究纳入了34例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者，所有患者入组后均接受TAF治疗。结果发现，TAF治疗12周时，在病毒抑制率上，有78.6%的患者均实现了HBV DNA不可测（HBV DNA<20 IU/mL）；在肝功能储备方面，在11例有Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分数据的患者中，有3例患者CTP分级有所改善，7例患者维持不变；在安全性方面，18例有肾功能和血脂检测结果的患者中，所有患者的肾功能以及血脂相关指标均维持稳定。这提示，乙型肝炎失代偿期肝硬化患者接受TAF治疗有效，且安全性良好。

TAF在HBV相关ACLF患者中的应用

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病的基础上，短期内出现急性肝功能失代偿的严重临床综合征，常伴有多器官衰竭，短期病死率可高达50%-90%[5]。在我国，HBV感染是ACLF的主要病因。因此，2022年版指南建议，HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若乙肝表面抗原（HBsAg）阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。

不过，正如上面所说，ACLF患者临床表现复杂，往往合并多器官衰竭，这也就对抗病毒药物的安全性提出了更高的要求。

在2022年的AASLD年会上，我国中山大学附属第三医院的一项研究，探讨了一线NAs在HBV相关ACLF患者中的疗效和安全性[6]。

研究纳入2019年1月至2019年5月收治于中山大学附属第三医院传染病科的61例初治HBV相关ACLF患者，并按照接受治疗药物不同分成了三组，分别是TAF组、TDF组和ETV组。结果发现，在治疗48周时，无论是在生存率还是在病毒抑制率上，三组患者没有显著差异，但TAF组患者肾小球滤过率（eGFR）得到了持续改善。这也提示，与其他一线NAs相比，TAF在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性。

2021年，中国西安交通大学附属第一医院的一项前瞻性研究[7]，就评估了三种一线NAs治疗HBV相关ACLF患者的疗效和安全性。研究最终纳入了40例于2019年1月至2019年12月期间在西安交通大学附属第一医院住院的HBV相关ACLF患者，患者入组后分别接受TAF（n=10）、TDF（n=10）、ETV（n=20）单药治疗。研究主要终点是治疗48周时的无肝移植生存率。

结果发现，在治疗48周时，TAF组、TDF组和ETV组的无肝移植生存率相似（80% vs. 60% vs. 85%；P=0.251）。在治疗12周时，三组患者的病毒抑制率（HBV DNA<20 IU/mL）无显著差异。在安全性上，在治疗第4周时，尽管三组在肾功能指标上没有显著差异，但是接受TDF治疗的患者在此时就已经出现了血清尿素、肌酐、胱抑素C水平的增加和eGFR水平的降低。

此外，在治疗第4周时，接受TAF治疗的患者的血清白蛋白水平（40.44±1.84 vs. 37.03±1.84 vs. 35.00±0.93 g/L）和胆固醇水平（3.18±0.25 vs. 2.59±0.41 vs. 2.25±0.39 mmol/L）要高于接受TDF和ETV治疗的患者，鉴于肝功能衰竭与血清白蛋白和胆固醇水平降低有关，因此，作者认为，虽然TAF在无肝移植生存率和降低HBV DNA水平上与TDF和ETV相当，但在抗病毒治疗的早期阶段可能更有益于肝脏合成功能的恢复。

今年5月，中南大学湘雅医院发表了一项回顾性研究[8]，评估了TAF在HBV相关ACLF患者中的疗效和肾脏安全性。研究最终纳入了272例于2020年5月至2021年6月期间在中南大学湘雅医院住院的HBV相关ACLF患者，根据患者接受的治疗药物分为TAF组（n=100）和ETV组（n=172），研究的主要终点为治疗48周时，患者的无肝移植生存率。

结果显示，在随访期间共有86例患者死亡或接受肝移植，整体无肝移植生存率为68.38%，且无论是在全队列还是在倾向匹配队列（PSM）中，治疗48周时，TAF组患者无肝移植生存率均显著高于ETV组（全队列：76% vs. 63.95%；PSM：76% vs. 58%；P均<0.05）。

在肾脏安全性上，PSM队列分析结果显示，在治疗4周时，TAF组和ETV组患者eGFR平均水平均有升高，但相较于ETV组，TAF组患者eGFR平均水平升高幅度更为明显（TAF组eGFR从89.13±20.98 mL/min/1.73m²上升到95.29 ± 20.12 mL/min/1.73m² ；ETV组eGFR从86.37 ± 19.64 mL/min/1.73m²上升到88.24 ± 24.04 mL/min/1.73m²)。最后在延缓慢性肾脏病（CKD）进展方面，在治疗第48周时，TAF组和ETV组分别有6例和21例患者CKD进展≥1个阶段（P<0.05）。该研究提示，TAF不仅在提高HBV相关ACLF患者无肝移植生存率上优于ETV，在肾脏安全性上，尤其在阻止CKD进展方面，更具优势。

HBV感染仍是世界范围内的主要公共卫生问题。我国HBV感染者人数众多，且普遍年龄较大，这也意味着HBV感染特殊人群，如出现肝衰竭、失代偿期肝硬化、合并基础疾病（高血压、糖尿病）、慢性肾功能不全等感染人群越来越多，这也给治疗带来诸多困难。因此，在治疗时机和药物选择上，都需要对HBV感染人群给予更多的关注，以期让更多需要治疗的HBV感染者实现真实获益。

参考文献：

[1]Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021.Accountability for the global health sector strategies 2016–2021: actions for impact.

[2]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J].中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.

[3]Lee HW, Yip TC, Tse YK, Wong GL, Kim BK, Kim SU, Park JY, Kim DY, Chan HL, Ahn SH, Wong VW. Hepatic Decompensation in Cirrhotic Patients Receiving Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;19(9):1950-1958.e7. 

[4]Xiaozhong Wang,et al.Effectiveness and safety of tenofovir alafenamide for chronic hepatitis B patients with decompensated cirrhosis: a real-world study in China.AASLD 2022.

[5]Wu T, Li J, Shao L, Xin J, Jiang L, Zhou Q, Shi D, Jiang J, Sun S, Jin L, Ye P, Yang L, Lu Y, Li T, Huang J, Xu X, Chen J, Hao S, Chen Y, Xin S, Gao Z, Duan Z, Han T, Wang Y, Gan J, Feng T, Pan C, Chen Y, Li H, Huang Y, Xie Q, Lin S, Li L, Li J; Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH).. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut. 2018 Dec;67(12):2181-2191. 

[6]Yeqiong Z, Wenxiong X, Lu W, et al. 48 weeks safety and efficacy of tenofovir alafenamide in Chinese hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure. AASLD 2020 Abstract 780. Hepatology.

[7]Li J, Hu C, Chen Y, Zhang R, Fu S, Zhou M, Gao Z, Fu M, Yan T, Yang Y, Li J, Liu J, Chen T, Zhao Y, He Y. Short-term and long-term safety and efficacy of tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate and entecavir treatment of acute-on-chronic liver failure associated with hepatitis B. BMC Infect Dis. 2021 Jun 14;21(1):567. 

[8]Peng W, Gu H, Cheng D, Chen K, Wu C, Jiang C, Liu J, Peng S, Fu L. Tenofovir alafenamide versus entecavir for treating hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: real-world study. Front Microbiol. 2023 May 25;14:1185492.