iRADIOLOGY | 拥抱人工智能设计，打造更好的放射性药物

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癌症已成为威胁人类生命的重大疾病，其发病率和死亡率正在迅速上升。随着临床医生越来越多地寻求无创研究肿瘤表型并评估对治疗的功能和分子反应，诊断成像与靶向治疗的结合正变得越来越广泛。放射性核素靶向治疗涉及使用小分子、肽和/或抗体作为治疗性放射性核素的载体，放射性核素与这些载体构成放射性药物。

放射性药物，也称为核医学中的分子探针，在临床诊断和治疗中起着至关重要的作用。目前，全球有许多放射性药物已获批或正在研究，适用于广泛的适应症。截至2022年3月底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的放射性药物有60种（附表）。截至 2023 年 10 月，已有 42 种放射性药物获得国家药品监督管理局 （NMPA） 批准上市。然而，仍然迫切需要确定新的靶点和新的药物分子，以推进放射性药物的研发过程。

2022年，成功合成了靶向严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）受体结合域的纳米抗体68Ga-Nb1159。该探针不仅可以实时监测SARS-CoV-2的分布，还可以评估患者的感染状态。然而，其靶向特异性受到小分子结构特性的限制。因此，设计具有高特异性和亲和力的放射性药物已成为放疗药物开发的重要方向。

人工智能（AI）的发展为药物发现和开发带来了新的技术工具。通过机器学习 （ML） 和深度学习，为新的和现有的小分子的设计、合成和生物分析开辟了新的可能性。例如，AI可以应用于对研究靶点具有高亲和力的配体设计。放射性药物的这种配体可以是纳米颗粒；然而，与传统上用于递送化疗药物的纳米粒子不同，可以响应或受生物线索引导的人工智能驱动的纳米粒子正在成为精确治疗癌症的有前途的药物递送平台。一项对人工智能引导聚合物纳米颗粒的研究表明，与健康个体相比，脑脊液和血清中带负电荷的环肽纳米颗粒与淀粉样蛋白聚集体相互作用产生的荧光强度和波长随疾病状态而变化。所提出的智能纳米颗粒的计算机辅助设计进一步增强了这些巧妙的纳米级技术的潜力，为患者提供个性化治疗的选择。

放射性药物的配体也可以是活性物质，如肽和蛋白质。其中，蛋白质的结构最为复杂，因为构成蛋白质的氨基酸序列的排列和空间结构非常复杂，可能的序列组合数量巨大。因此，使用氨基酸序列预测蛋白质结构和合成蛋白质的技术有望显著加速生命科学的发展。例如，西班牙研究人员的一项独立分析表明，AlphaFold2 算法将缺乏结构数据的人类蛋白质数量从 4800 种减少到仅 29 种。

基于蛋白质序列从头开始设计肽是一个具有挑战性的过程。Thomson等人合成了22个靶标的靶肽，并使用CCBuilder软件预测了寡聚物状态，成功预测了13个肽中的8个肽的状态。然而，虽然这种方法有助于提高稳定性，但它并不能确保肽寡聚体状态的特异性。此外，Gevorg等人提出了一个用于设计蛋白质相互作用特异性的计算框架，并通过鉴定人碱性区亮氨酸zip（bZIP）转录因子的特异性肽伴侣来证明其应用。bZIP蛋白因其强大的序列和结构相似性而面临挑战。该计算方法在稳定性和特异性之间进行了权衡，有可能作为肽设计的多功能工具。

在本文中，我们阐明了与放射性药物在诊断或治疗应用中的基本概念，阐明了新型放射性药物的设计、体内外评估以及转化中遇到的具体挑战。AlphaFold 等 AI 工具的出现为生命科学带来了许多突破。也许这项技术可以用于放射性药物载体分子的设计，在不久的将来，我们将看到基于这种新设计理念的放射性药物，以造福患者。

放射性药物开发和临床前评价的挑战

放射性药物是放射性标记的制剂或前体，在核医学实践中用于诊断、治疗和疾病监测目的，是制药行业的研究工具。它们通常分为诊断性和治疗性放射性药物。随着放射免疫治疗和放射性配体药物治疗的进步，中国放射性药物市场正在迅速扩大。然而，我国放射性核素和核医学成像设备的供应很大程度上依赖进口，可用设备数量相对较少，严重制约了我国放射性药物产业的发展。为了降低前体用于患者的风险，减少医疗资源的消耗，迫切需要新的技术来解决中国乃至全球的这一“瓶颈”问题，以刺激研发。

临床前评估是放射性药物开发不可或缺的一部分。多年来，生物学和化学相关学科的进步促进使用各种生物分子来开发新一代放射性药物，其目的是在细胞或分子水平上将放射性同位素递送至特定靶标。这需要在临床前阶段对放射性标记的分子进行全面评估，以评估其安全性和对预期临床应用的适用性。这些研究涉及稳定性、亲和力和靶标特异性的测量，其中亲和力和靶标特异性主要受与放射性核素相关的配体（如抗体、肽和与靶标特异性结合的纳米颗粒）的影响。因此，配体的结构设计和修饰是解决放射性药物缺乏问题的关键要素。

人工智能指导生物分子设计

人工智能在预测生物分子的三维结构、指导新型放射性药物的合成方面不断取得突破（图1）。从头蛋白质设计最早出现在 1980 年代左右。到 2020 年底，DeepMind 开发的深度学习算法 AlphaFold 有可能解决学术界几十年来一直未能解决的“蛋白质折叠”问题和不同蛋白质结构的预测问题。随着 AlphaFold2 在 CASP14（第 14 届全社区蛋白质结构预测技术关键评估实验）中的出现，蛋白质折叠问题可以说已经基本解决，深度学习彻底改变了蛋白质结构预测领域。

图1 人工智能设计放射性药物

AlphaFold2 提高了蛋白质结构分辨率的速度，该系统可以在几分钟到几小时内生成准确的蛋白质结构。华盛顿大学的David Baker团队在《科学》杂志上发表了具有相当准确性的蛋白质预测设计方法RoseTTAFold；这可以在不到十分钟的时间内分析给定序列的三维结构。

华盛顿大学蛋白质设计研究所的David Baker团队使用蛋白质设计软件 Rosetta创造了一种新的蛋白质 Neo-2/15，可以模拟 IL-2 的作用，Neo-2/15 在黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型中具有优于IL-2的治疗活性，同时表现出降低的毒性和可检测到的免疫原性。即使在 95°C 下孵育1小时后，Neo-2/15 仍能有效促进 T 细胞存活，而天然 IL-2 在这些条件下无法再保持活性。这一成就为癌症治疗、自身免疫性疾病和其他基于工程蛋白的疾病开辟了广阔的视野。此外，设计结构的耐温性可能会刺激自身的进一步修饰。

ChatGPT和其他大型语言模型也有助于药物靶点的发现。正如《自然生物技术》杂志的一篇新闻文章所描述的那样，ChatGPT可以为特定疾病的药物靶点发现提供重要信息。Zhao 等人描述了 ChatGPT 如何帮助开发创新药物，预测药物的不同特性，例如其分子药效学、药代动力学和毒性。最近，Ali Madani等人描述了ProGen语言模型，该模型可以在大型蛋白质家族中生成具有可预测功能的蛋白质序列。该模型在 2.8 亿个蛋白质序列上进行了训练，并通过指定蛋白质特性的控制标签进行了增强。他们的研究表明，基于深度学习的语言建模的最新进展可用于从头开始生成功能类似于天然蛋白质的人工蛋白质序列。

拥抱人工智能以获得更好的放射性药物

靶向分子成像和放射性配体治疗的这一方面研究仍存在局限性：1.结合亲和力不足; 2.靶点筛选和分子优化难度大，应将生物功能螯合剂和核素一起纳入AI计算; 3.温度敏感性对蛋白质来说是一个挑战。

人工智能在放射性药物开发中发挥着关键作用，在两个关键方面表现出色。首先，它可以准确预测所设计蛋白质的结构。其次，在此基础上，根据结合位点氨基酸侧链的取向，设计出一种可以准确结合的蛋白质。此外，对所获得的蛋白质的评价也非常重要。将人工智能技术引入放射性药物设计具有广泛的应用和几大优势：1.更好的结合亲和力，甚至达到pM（pmol/L）水平; 2.配体、螯合剂、放射性核素可以一起带入AI计算; 3.AI技术可以表现出超强的结构稳定性，在高达95°C的温度下具有稳定性。

结论与展望

人工智能的最新进展，包括更复杂的机器学习技术的发展，对药物发现过程产生了巨大影响。在本文中，我们重点介绍了人工智能在药物发现中的最新典型应用，说明了人工智能在药物设计中发挥的日益重要的作用。此外，人工智能在药物开发中的有效性的实验验证是了解人工智能如何促进药物化学以及如何进一步开发和改进药物化学的关键因素。人工智能在这一阶段的应用需要得到科学家的支持，因此提请他们注意其潜力非常重要。

人工智能技术，包括深度学习和机器学习，已在医疗领域得到广泛应用。这些技术的优势在于可以从大量数据中提取有用的信息，以预测和优化实验结果。在放射性药物的开发中，人工智能技术可以帮助我们更好地了解放射性药物的性质并预测其可能产生的影响，从而加速新药的开发。此外，人工智能技术可以帮助我们了解放射性药物的作用机制。通过分析药物-靶点相互作用的数据，我们可以更好地了解药物的作用原理，从而优化其设计和使用。

总体而言，人工智能技术在放射性药物研发中的应用潜力巨大。可以解决当前放射性药物数量有限、创新不足的问题，提高新药研发效率。为了推动核医学的发展，在放射性药物研发中利用人工智能技术来加强研发工作势在必行。

● iRADIOLOGY《融合影像学（英文）》(Online ISSN: 2834-2879，Print ISSN: 2834-2860)是中国生物物理学会分子影像学分会的官方出版物，由中国工程院院士于金明、中国科学院院士滕皋军、中国科学院田捷教授、北京医院陈敏教授担任期刊顾问，中国工程院院士董家鸿、贵州医科大学附属医院李海洋教授担任期刊名誉主编，中国科学院上海药物研究所分子影像中心程震教授担任主编，贵州医科大学附属医院左石教授担任共同主编，贵州医科大学附属医院高波教授担任执行主编，北京大学王凡教授等担任副主编。

● 本刊由清华大学、贵州医科大学附属医院共同主办，清华大学出版社和Wiley出版发行，是一本国际性同行评议和开放获取的多学科交叉融合的医学影像英文期刊。

● 该刊物主要关注功能和分子影像学及以影像学为基础的治疗学方面的基础、转化和临床研究进展，内容涵盖生物医学成像、新技术开发和应用、功能和分子成像以及人工智能等诸多领域。文章类型包括：社论、论著、综述、短篇报道、病例图片、指南和共识、评论。

● 本刊的创办发行，将为我国放射医学领域的科研工作者提供优秀的学术交流平台，有力推动我国放射医学事业发展。

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