2023神经病学年度进展盘点——癫痫

2023年，神经领域进展迅速，广泛覆盖疾病机制、药物发展、影像技术以及治疗策略等多个方面。基于此，中国医学论坛报社特邀复旦大学附属华山医院神经内科对 2023年神经病学领域进展进行盘点，内容从“国际重要进展”和“华山团队研究”两大方向出发，涉及认知障碍、运动障碍、脑血管病、多发性硬化、重症肌无力、癫痫、周围神经病、自身免疫性脑炎、头痛和睡眠十大亚专科疾病。本期介绍癫痫领域进展。

1，国际进展篇

1，1，癫痫的遗传学机制研究

近年来癫痫的分子与遗传学发病机制以及基于遗传学的精准治疗手段一直是癫痫领域研究的热点，基因检测技术的不断更新以及基因疗法的开发，不断推动癫痫诊疗向个体化精准治疗的方向发展。一项横断面研究的结果表明，癫痫患者的基因检测可能与临床决策和改善患者预后有实质性的联系。

越来越多的癫痫被认为是由具有表观遗传功能的基因变异引起的。这些基因变异的产物包括：调节染色质的结构和功能；表观遗传标记的放置、读取和去除；以及其他表观遗传过程的因子。

临床上，对意义未明的变异（VUS）的定义要定期更新，VUS并不是对临床没有意义，随着时间和证据的增加，可能需要重新定义；对 VUS 的解读应该根据不同的基因进行个体化解读，并需要更多功能研究来说明其致病性。

大约60%的癫痫综合征被认为是由遗传因素引起的。2023年，国际抗癫痫联盟发表了一项全基因组关联研究，分析了29944例特征良好的癫痫患者和52538例健康对照，在人类基因组中发现了1026个癫痫风险灶和29个潜在的癫痫基因，其中17个为新基因。这些变异占遗传性全面性癫痫遗传风险的40%，占青少年失神癫痫遗传风险的90%。这项工作鉴定了许多可能解释癫痫遗传病理生理学的新基因，并增加了潜在药物靶点的数量。

1,2,癫痫的基因治疗探索

关于基因治疗，目前癫痫致病基因的研究已经从离子通道病时代、二代测序（NGS）时代，过渡到基因匹配（match）时代。目前美国食品与药物管理局（FDA）未批准任何基因治疗方法用于遗传相关的癫痫综合征，但2023年发表的相关研究仍取得了一些突破，如反义寡核苷酸（ASO）基因治疗在治疗癫痫脑病德拉韦（Dravet）综合征（DS）方面具有相关前景。该疾病是由钠离子通道基因SCN1A的功能缺失突变引起的，而在DS小鼠模型中ASO治疗增加了SCN1A转录本的表达，并降低了癫痫发作频率；进一步的工作表明，ASO将抑制性神经元兴奋性提高到基线水平。这些发现促使ASO的两个Ⅰ/Ⅱa期临床试验开始，计划于2023年底结束。

目前部分已经在进行的临床前研究包括rAVV9-XB6治疗海绵状脑白质营养不良症、ASO 治疗SCN2A突变引起的癫痫性脑病（EE）以及LOX-stop治疗乙醛脱氢酶5家族成员A1（ALDH5A1）引起的琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症等。但目前基因治疗仍多为改变疾病进程，且是否有可携带不同基因的公用载体、基因治疗引发的免疫反应和不良反应的处理等问题，都尚待解决。

1,3,脑网络研究及致痫灶定位技术不断发展

脑网络机制一直是癫痫疾病研究中的焦点，阐明大脑内网络的特性对理解癫痫的机制至关重要，并有助于临床开发出更有效的治疗方法。近期一项发表于《美国医学会杂志·神经病学》（JAMA Neurol）的研究显示，卒中后癫痫患者的1个共同特征是与包含小脑和基底节节点的脑网络的高病灶连接；此外，在不同的病灶相关癫痫综合征中发现了与该网络的高病灶连接，而与病灶类型（肿瘤、外伤、血肿、结核等病变）无关。在与该小脑-基底神经节网络功能连接较高的部位进行丘脑深部电刺激能够改善癫痫发作控制，为基于癫痫网络水平机制的治疗提供潜在靶点。

基于脑网络的致痫灶定位手段逐步成为癫痫外科术前评估中的重要工具，近年来头皮及颅内脑电图、神经影像、脑磁图等多模态脑网络成像技术的发展也有力地推动了癫痫外科的发展。利用高灵敏度的技术，如脑磁图（MEG）和高密度脑电图（HD-EEG），来提供更准确的诊断工具；通过采用复杂的信号分析方法，比如源成像和网络分析，有望为早期癫痫诊断提供新的手段。

1,4,癫痫外科治疗手段的发展和理念的更新

近年来，癫痫外科的迅速发展不仅使癫痫手术治疗不断完善，也让诸如微创治疗、神经调控等新的治疗手段发挥越来越重要的作用。高分辨率结构成像为检测以前未被识别的细微异常提供了前所未有的机会。机器学习和计算机科学正在影响分析术前和手术结果数据的方法，建立更准确的预测模型来定制治疗策略。机器人辅助深度电极的放置增加了安全性和在深层结构中对致痫灶进行取样的能力，提高了我们对耐药癫痫发作网络的理解。目前可用的微创技术是消融或破坏癫痫发生区域的合理手术选择，但持续疗效仍待进一步研究。

对于神经调控治疗，需注意两个新的概念：第一，作为常见的神经调控技术，脑深部电刺激（DBS）及迷走神经刺激（VNS）调控整体网络，而反应性神经电刺激（RNS）则仅局限于网络中的某个重要的节点；第二，对于有发作节律的癫痫，其癫痫网络的状态分为癫痫发作上升及下降段，有针对性地调控各个时期而非一以概之地应用固定的调控时间窗是十分重要的。同时，此概念也将节律与癫痫发作两种研究进行了有机结合，提示我们在癫痫发生发展过程中神经节律调控的重要性。

1,5,癫痫的新型药物及疗法

通常癫痫患者在全面强直-阵挛发作前，会出现成簇的癫痫发作或有较长的先兆；但目前有效的口服、直肠和舌下补救药物，由于达到峰值血药浓度的时间很长，主要用于防止发生初始癫痫发作后的后续癫痫发作，不用于阻止初始癫痫发作。近期一项关于雾化吸入阿普唑仑快速终止癫痫发作的随机Ⅱb期疗效研究的结果显示，阿普唑仑在住院患者中具有快速终止癫痫发作的疗效，且耐受性良好。这一发现代表了对于防止初始癫痫发作后的后续癫痫发作的重要临床进展。

近期发表在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上的论文报道了针对耐药性局灶性癫痫的新型再生细胞治疗策略的研究进展，该研究证明了NRTX-1001作为衍生自人类干细胞系的高度纯化的大脑皮层内侧神经节隆起（MGE）型γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性中间神经元细胞治疗候选物，在慢性颞叶内侧癫痫（MTLE）动物模型中，可显著抑制动物局灶性癫痫发作；此实验已开放标签首次人体Ⅰ/Ⅱ期试验。

1,6,癫痫与生物节律的关系相关探索

癫痫的时间生物学研究近年来得到更多重视。多日发作周期是癫痫的一个重要现象，内在节律以个体特定的方式在数周至数月的长时间尺度上调节癫痫活动的风险。基于便携式设备的发展，对于癫痫的长时程检测得以实现。目前，对于激素代谢周期、心率周期与癫痫发生周期的相关性的一些研究正在进行中。在睡眠节律方面，越来越多的研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）与癫痫经常共存，以伦诺克斯-加斯托（Lennox-Gastaut）综合征（LGS）及DS为代表的发育性癫痫脑病也值得关注。

华山研究篇

1. 人工智能与影像

基于前期国家自然科学基金重点项目的研究结果，本团队成功申报国家重点研发项目子课题《成人癫痫预警-诊断-术前评估的临床诊疗人工智能辅助决策体系研究》。现已成功研制并实现多参数生理监测和智能管理系统，收集数十例难治性癫痫患者相关临床信息及电生理、影像等数据，初步开展基于图论分析的局灶知觉损害性发作（FIAS）和局灶扩展至双侧强直-阵挛发作（FBTCS）发作期和发作间期的脑功能网络连接。

另外课题组也与我院正电子断层发射扫描显像（PET）中心合作，利用新型线粒体转位蛋白（TSPO）-PET示踪剂DPA-714，对药物难治性癫痫（DRE）患者进行致痫灶精确定位，以期探索影响DRE致痫灶成像效果的潜在临床因素。上述研究均已获得阶段性成果。

2. 规范性文件

本团队领衔修订了2023年版《临床诊疗指南——癫痫病分册》。该书在中国抗癫痫协会组织全国主要从事癫痫诊治的神经内科、神经外科、儿科、精神科及中医专家编写的2015版基础上更新并修订，系统介绍了癫痫的定义、分类、诊断、预后，药物治疗、外科治疗、癫痫持续状态的诊断与处理、药物难治性癫痫的诊断与处理、脑电图及神经电生理监测、癫痫相关影像学技术、癫痫共患病、癫痫患者就诊及治疗注意事项、癫痫患者综合管理以及癫痫的中医诊断与治疗等。该书有助于促进我国癫痫临床诊疗、管理水平及全国诊疗同质化水平提升。

3. 队列研究指导临床诊疗

本团队前期成果之一荣获“亚洲杰出研究奖”（Asia's Outstanding Researcher Award）。该研究分析了数十例患有抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎伴或不伴卵巢畸胎瘤患者的临床特征、治疗方案及预后。结果显示，“是否合并畸胎瘤”对脑脊液抗NMDA受体抗体滴度及细胞学检测结果有影响，提示可能存在不同发病机制；合并卵巢畸胎瘤的患者往往症状较轻，及时手术切除畸胎瘤有助于改善预后并防止复发。本研究有助于指导临床实践的进一步完善和规范。

4. 探索新的治疗靶点

基于组学技术，项目组发现在癫痫持续状态动物模型中发现海马区长链非编码RNA （lncRNA）H19存在异常表达谱。进一步研究显示，H19通过核转录因子-κB（NF-κB）信号通路介导磷酸-糖蛋白（P-gp）的异常表达，后者是DRE的重要机制之一。

研究人员通过下调H19的表达，抑制P-gp的上调，最终减轻癫痫动物模型的神经损伤。该研究揭示了一个有助于控制癫痫发生发展和改善DRE困境的潜在治疗靶点。

5. 家族性局灶性癫痫

本团队对一个患有家族性可变灶局灶性癫痫（FFEVF）家系进行深入调查，通过对所纳入的患者与正常健康对照及既往文献报道患者在临床特征、辅助检查以及基因表达等多方面进行量化比较，发现具有利钠肽受体样蛋白3（NPRL3）变体的患者在起病年龄、发作类型等各个临床特征具有异质性，且不同的变体也有不同的临床表型。

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综合周刊2024年3月21日A4

最后编辑于 2024-08-26 · 浏览 1869

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