笔记：2024ASCO肝癌靶免治疗

肝癌作为全球范围内具有高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，其治疗策略的不断优化是医学研究的重要方向。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的快速发展，肝细胞癌（HCC）的治疗模式也在不断演变。在2024年ASCO年会上，围手术期治疗、转化治疗以及局部联合系统治疗等新兴策略展现出极大的临床潜力。

Q1: 围手术期治疗是HCC治疗领域探索的热点，今年程树群教授团队牵头的一项II期研究成果登上国际著名医学期刊《Nature Medicine》，引发广泛关注，能否谈谈肝癌围术期治疗领域近年来有哪些重要研究成果？

肝癌作为一种侵袭性肿瘤，其五年生存率受限于晚期发现和高复发转移率。因此，HCC术后的辅助治疗策略对于降低复发率和延长生存时间至关重要。传统治疗手段如肝癌介入治疗（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和放射治疗在高危复发患者中应用广泛。然而，随着分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，辅助治疗效果有所提升，治疗选择也变得更加复杂和多样化。

一项由程树群教授领衔的随机对照II期研究，共纳入198例根治性切除后存在微血管侵犯（MVI）的HCC患者，结果显示，与主动监测相比，术后辅助信迪利单抗可显著改善高复发风险HCC患者的无复发生存期（RFS），两组中位RFS分别为27.7个月 vs 15.5个月（HR 0.534, 95% CI 0.360-0.792；p=0.002）。信迪利单抗组与主动监测组的1年和2年RFS率分别为76.8% vs 55.6%、62.2% vs 36.6%¹。《肝细胞癌伴微血管侵犯诊断和治疗中国专家共识（2024版）》提出，对于术后病理学检查诊断MVI阳性患者应依据实际情况推荐信迪利单抗（证据等级：A；推荐级别：强推荐）辅助治疗²。可见信迪利单抗为高复发风险肝癌患者的术后辅助治疗提供了新的选择。

在2024年ASCO会议上，一项研究评估了巴塞罗那（BCLC）B/C期肝癌患者接受辅助免疫治疗的疗效与安全性，发现其能显著改善RFS和总生存期（OS），且不良反应较轻³；与此同时，真实世界研究显示，对于具有高危复发因素的HCC患者，术后辅助TKI药物同样提升了RFS率⁴。这些发现与我们团队在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》上发表的研究结果一致⁵。因此，无论术后辅助ICIs还是TKI药物，对中晚期肝癌根治术后患者的RFS和OS均有积极影响。未来，随着更多随机对照试验（RCT）的开展，我们期待为肝癌治疗提供更明确的证据。

新辅助治疗和辅助治疗均旨在降低肝癌术后复发率，延长患者生存期，新辅助治疗的理论基础是清除手术前不易发现的微小病灶，减少术后复发。新辅助免疫治疗则通过激活T细胞识别肿瘤细胞，清除肿瘤后，激活的T细胞继续清扫血液中或其他器官中的微小病灶。尽管新辅助治疗在肝癌中的应用仍在探索阶段，但其潜力已逐渐显现。

新辅助治疗在肝癌治疗中面临的主要挑战包括：1) 治疗期间肿瘤可能进展，影响手术切除的可能性；2) 治疗相关的不良反应可能推迟或影响手术安全性。尽管如此，国内越来越多的研究中心开始探索新辅助治疗方案。例如，中山大学肿瘤防治中心采用HAIC作为新辅助治疗手段，结果显示术前HAIC治疗可以减少MVI的发生⁶。此外，复旦大学附属中山医院的周俭教授团队进行的全国多中心随机对照研究，探索了靶免治疗在新辅助治疗阶段的应用效果，初步结果显示新辅助治疗可能带来显著的病理学缓解⁷。在2024年ASCO会议上，中山医院外科团队联合海军军医大学附属东方肝胆外科医院、中山大学第一附属医院、交通大学附属瑞金医院等3个团队，也报告了一项研究，对于可切除的肝癌患者，术前使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗，可使约38%的患者实现主要病理学缓解（MPR）⁸。尽管该研究为小样本单臂研究，但其结果为新辅助治疗的概念提供了初步证据。未来通过多中心对照研究将进一步验证新辅助治疗的有效性和安全性。

总体而言，新辅助治疗在肝癌治疗中是值得深入探索的领域。虽然目前进展缓慢，但随着更多临床研究的开展，新辅助治疗有望为肝癌患者提供新的治疗方案，并揭示其治疗机制，为抗耐药治疗提供新的解决思路。

Q2: 肝癌转化治疗也是备受临床关注的研究重点，本次ASCO会议报道了两项信迪利单抗+靶向药物联合局部治疗在肝癌转化治疗中的新进展，能否分享这两项研究的结果？靶免治疗联合TACE-HAIC方案相较单独联合TACE或HAIC有何优势，其应用前景如何?

在樊嘉院士的领导下，中国在晚期肝癌的转化治疗领域取得了显著进展。转化治疗的目标是通过有效治疗手段将原本不可切除的晚期肝癌转变为可切除状态，达到控制肿瘤、缩小肿瘤体积的目的，从而提高患者的生存率和生活质量。近年来，中国医生在这一领域的研究和实践积累了丰富的经验。在2024年ASCO会议上，中国研究者展示了两项重要的转化治疗研究。

一项II期研究PLATIC探讨了联合PD-1抑制剂信迪利单抗、仑伐替尼、TACE和HAIC的综合治疗方案。该研究显示，通过系统治疗与局部治疗的联合应用，平均三个周期的治疗后，转化切除率达到了77.2%，客观缓解率（ORR）达到了80.7%。这一结果表明，联合治疗策略在晚期肝癌的治疗中具有显著的疗效⁹。关于TACE联合HAIC，选择合适的患者是关键。研究表明，对于肿瘤较大、集中在肝脏一侧的患者，HAIC治疗的效果较好。而对于肿瘤分散在肝脏两侧的患者，单侧HAIC的效果可能较差，而双侧HAIC则可能对肝功能造成不利影响，因此TACE联合HAIC可能比单独HAIC治疗更具优势。

另一项研究则采用了信迪利单抗和贝伐珠单抗的双达组合，结合HAIC进行系统治疗。这项回顾性研究纳入了106例患者，ORR达到了40%，疾病控制率达到了96.2%。其中40.56%的患者实现了根治性切除¹⁰。尽管ORR较前一项研究略低，但该研究同样证明了系统治疗在转化治疗中的重要性。

中国医生在晚期肝癌转化治疗方面的尝试和实践，为国际医学界提供了宝贵的经验和数据。通过靶免系统治疗与局部治疗的联合应用，显著提高了晚期肝癌患者的转化切除率和疾病控制率。

Q3：多项研究证明了局部联合系统治疗对中晚期肝癌患者有潜在生存获益。结合CHANCE平台的CHANCE001和CHANCE2201研究以及近期公布的EMERALD-1研究结果，能否请谈谈这种联合治疗模式的临床应用？对于使用此种方案治疗的中晚期肝癌患者，您认为在其管理方面有哪些注意事项？

在局晚期和晚期肝癌的治疗策略中，CHANCE001、CHANCE2201和EMERALD-1研究均是局部联合系统治疗的代表性研究，为临床实践提供了重要的参考。

CHANCE001¹¹和CHANCE2201¹²两项回顾性研究分别探讨了TACE联合靶免治疗在中晚期HCC和晚期HCC治疗中的有效性和安全性。结果显示，联合治疗在无进展生存期（PFS）、OS和ORR方面均优于单独TACE治疗或单纯靶免治疗，凸显了在临床实践中联合应用局部与系统治疗的重要性。

EMERALD-1是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，是全球首个RCT，比较了传统TACE与TACE联合贝伐珠单抗和PD-L1抑制剂的有效性和安全性。研究结果表明，与传统TACE相比，PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗和TACE显著提高了中位PFS（15.0个月vs 8.2个月；HR 0.77；95%[CI], 0.61–0.98；p=0.032），同时展示了可控的安全性^13-14。

CHANCE001和CHANCE2201研究提供了真实世界中的治疗方案，而EMERALD-1研究则为局部联合系统治疗提供了高级别的循证医学证据。通过合理的治疗方案选择，辅以严格的患者管理，局部联合系统治疗在晚期肝癌中将具有宝贵的临床价值。在实施局部联合系统治疗时，多学科协作和患者管理至关重要。治疗过程中需要综合考虑局部和全身治疗的副作用，选择合适的治疗时机，评估相关并发症和严重不良事件（SAE）的风险。通过准确评估和及时管理，可以确保治疗的安全性和有效性，从而为患者带来更多的临床获益。