《利尿剂抵抗》经典解读

关于利尿剂抵抗，我认为这篇绝对是最经典的。书非借不能读也，指南解读也是如此，非经典不解读，五经典不流传。

利尿剂是心力衰竭(HF)特别是急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者容量管理的基石。对利尿剂的反应减低甚至完全失效，会导致住院时间延长,病死率和再住院率增加。目前国内 外 对 利尿剂抵抗(DR) HF人群的管理缺乏共识。

1 DR的发生率及定义

评估DR的准确发病率比较困难,在HF住院的患者中25%~30%是由于口服利尿剂难以纠正液体潴留,可作为DR的大致发病率。

DR尚无统一定义,其核心为使用襻利尿剂（LDs）后水钠排泄不满意,影响容量负荷的调控。据多位学者的观点,DR是每日静脉使用呋塞米剂量≥80mg或使用等效剂量其他利尿剂后,仍无法达到合适尿量(0.5~1.0mL/kg/h)或每天体重减少小于0.5~1.0kg。

DR的本质是尿钠排泄不足和水钠潴留。因此,尿钠排泄是较为客观的指标。在本共识中建议较为精确的DR的定义为在充分使用利尿剂的情况下仍无法消除细胞外液潴留,即使增加利尿剂剂量,充血状态持续,利钠及利尿反应仍降低或消失。DR可根据3个标准进行表征:①滤过钠排泄分数(FeNa)<0.2%;②尿钠<50mmol/L;③尿钠/钾比率<1.0。多数医院在临床工作中不能常规进行尿钠监测,而以利尿剂剂量为标准的DR虽可用性强，但不同文献报道差异较大(80~ 250mg呋塞米)。

2 发生机制

2.1肾前性因素

HF时,神经内分泌系统如肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)长期过度激活导致肾脏血流减少,并增加了近曲小管钠和水的重吸收。

心肾综合征(CRS)时由于心肾血流动力学相互作用,导致肾血流量减少。同时,90%以上进入血液的襻利尿剂需要与白蛋白结合,而低蛋白血症也是DR的重要因素之一。

2.2.1亨利氏襻前因素

应用襻利尿剂6h~24h后机体会出现钠吸收的显著增加以平衡负钠效应,这种现象被称为利尿后钠潴留,仅在摄入高钠饮食时发生,而在低钠饮食条件下,由于钠吸收已接近最大值而不会发生。因此,建议HF患者在饮食方面适度降低钠摄入量。

HF时肾静脉高压以及腹内压升高,造成肾血流和肾灌注压减低。

HF患者中,肾损害导致内源性有机阴离子积累,竞争性结合有机阴离子转运体,从而抑制襻利尿剂与有机阴离子转运体的结合,减少利尿剂进入肾单位。此外,肾实质的结构改变导致肾单位数量减少,进而造成肾小球滤过率下降。

2.2.2亨利氏襻因素

利尿剂的剂量-反应曲线呈S型,具有阈值和上限效应。对于严重HF患者,由于胃肠道黏膜水肿,口服利尿剂吸收延缓,导致剂量未能超过利尿阈值将导致DR。即使利尿剂能引起充分反应,如果给药频率不足,也可能无法有效减轻充血症状。

2.2.3亨利氏襻后因素

长期连续使用利尿剂治疗可引起代偿性远端小管肥大、远端小管功能亢进。

3 DR的评估及管理

3.1容量状态评估

根据充血情况,容量状态可分为“干”(容量正常、容量不足)和“湿”(容量超负荷)两种状态;进一步根据发生部位,容量超负荷可分为血管内充血和组织充血。评估患者的容量状态,需要结合患者症状与体征、生物标记物、影像学检查和有创动力学监测等手段进行综合分析。

3.1.1症状和体征

容量负荷过重可导致肺循环及体循环淤血表现,典型的临床表现包括劳力性呼吸困难、端坐呼吸、俯身呼吸困难、疲劳、腹胀等症状。同时,可能伴有颈静脉充盈、肺部啰音、外周水肿、肝颈静脉回流征、第三或第四心音、体重增加等体征。容量不足时则无淤血表现,并出现皮肤干燥、眼窝深陷等,严重时可出现少尿或无尿、神志淡漠等重要脏器灌注不足的表现。

3.1.2实验室检查

(1)容量状态相关生物标记物

①利钠肽

临床上常应用利钠肽协助评估容量状态,其主要反映血管内和心脏内充血情况。评估容量状态时应关注利钠肽的变化值而非其绝对值。经治疗后利钠肽水平较入院时下降≥30%,可提示减轻充血治疗有效。

②肾上腺髓质素

由内皮细胞和血管平滑肌细胞合成的一种介导血管舒张的肽类激素,其与水肿、端坐呼吸、肝肿大、颈静脉压增加等HF时容量超负荷的表现相关。

③可溶性生长刺激表达基因2蛋白

可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)与炎症和纤维化相关,不受年龄、性别、肾功能和心房颤动(房颤)等影响。当sST2介于35~70ng/mL时,提示轻中度HF；sST2>70ng/mL时,提示严重HF。经治疗后sST2水平下降超过30%提示预后更好，但目前sST2与 容 量 的 相 关 性 仍 缺 乏证据 。

(2)其他实验室指标

①血液浓缩指标

血清蛋白、白蛋白、血红蛋白水平和红细胞压积等指标可反映充血或充血减轻,可利用这些指标来间接估计血浆容量变化百分比。

②肾脏指标

尿素氮/血肌酐比值>20反映容量不足、肾脏灌注减少;若出现明显的尿量减少则提示患者容量严重不足。蛋白尿是HF患者全身充血的标志。在新发HF或HF恶化的患者中,蛋白尿与NYHA分级、水肿等充血的临床表现相关。

③肝脏指标

胆红素、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶相关指标升高时可反映容量负荷过重导致的淤血性肝损伤。当这3个指标中有两个升高,提示存在淤血状态。胆红素>20.52μmol/L(1.2mg/dL)时,也提示肝脏淤血严重,机体处于容量超负荷状态。

3.1.3影像学检查

(1)X线胸片

肺水肿早期,可表现为心影增大、双上肺纹理增粗、增多或肺门影扩大。肺间质水肿时,可出现典型的间隔线即KeleyA线或B线;或出现支气管“袖口征”和“双轨征”。肺泡水肿期时,双肺渗出性病变两肺门可见大片云雾状蝶翼状影。

(2)经胸超声心动图

经胸超声心动图可以反映血流动力学及心脏结构与功能，对评估容量状态及容量反应性,具有良好的敏感性和特异性。

①下腔静脉

下腔静脉>2.1cm、吸气时内径塌陷率<50%提示右房压增高及容量超负荷。但以上指标不适用于机械通气患者。任何通气状态下,下腔静脉内径<1cm或下腔静脉完全塌陷提示血容量不足。

②左室充盈压及左房压

评估指标包括脉冲多普勒测定二尖瓣舒张早期E峰及舒张晚期A峰(E/A峰比值)、二尖瓣E峰减速时间、组织多普勒测定二尖瓣环侧壁和间隔运动速度(e'),二维超声测定左房大小,E/e'与PCWP及左房压相关性良好,E/e'>14提示左房压升高从而间接反映血流动力学淤血。

(3)肺部超声

肺部超声用于检测肺间质水肿。当肺内空气含量减少,肺密度增加时,出现的伪影即为B线。在急性HF中,肺部超声表现包括存在多条(≥3条)、弥漫性和双侧分布的B线。

(4)颈静脉超声

颈内静脉压力高度、横截面积和直径变化可间接反映中心静脉压(CVP),对于容量负荷、HF预警及预后有重要意义,且较目测颈静脉怒张可更为准确且重复性好。

(5)肾静脉超声

容量超负荷导致肾静脉淤血和间质压力增加,诱发肾静脉出现不连续的血流模式,可呈现明显的双向模式,即S波和D波,随容量超负荷进一步加重,可呈现单相(仅D波)肾静脉血流模式。但目前使用肾静脉血流评估HF容量负荷的证据较少。

3.1.4有创的血流动力学监测

临床上常用的有创血流动力学评估容量的方法包括漂浮导管、脉搏波指示连续心排量监测(PiCCO)等,可通过监测CVP、右房压(RAP)和肺毛细血管楔压(PCWP)等反映血管内容量,监测血管外肺水(EVLW)等反映肺组织水肿情况。此外,一些植入设备如植入式心律转复除颤器(ICD)、双腔起搏器、心脏再同步治疗(CRT)等可进行实时远程容量状态监测。

3.2DR的一般处理

发生DR后,需要评估患者全身状态,纠正低血容量、低血压、低钠血症、低蛋白血症、感染等可逆因素,当患者存在明显肺淤血、体循环淤血及水肿时应严格限制液体摄入量。每天液体摄入量控制在1500mL以内,保持每天负平衡约500mL,严重肺水肿者负平衡可达1000mL以上，以减少水钠潴留,缓解症状，并在限水限钠等生活方式干预的基础上积极优化药物治疗。

3.3DR的药物治疗

3.3.1襻利尿剂的优化

襻利尿剂是临床减轻容量负荷的首选药物,主要包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。DR又被被称为襻利尿剂抵抗。针对不同的机制,可从给药途径调整、药物剂量增加及襻利尿剂改换、联合其他类型利尿剂等方面进行优化。

(1)给药途径调整

首先从口服给药方式调整为静脉给药，如DR仍未改善,可进一步调整为持续静脉滴注或静脉注射联合持续静脉滴注,以避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

(2)用药剂量调整

调整药物剂量时,推荐最初静脉襻利尿剂剂量为平时每日剂量的1.0~2.5倍,有效的利尿剂反应为调整剂量后2h点尿钠含量>50~70mmol/L和(或)前6h内尿量>100~150mL/h,如未达以上目标,则应进一步加倍剂量。一旦达到点尿钠或尿量的目标,应保持当前剂量直至患者的充血状态缓解,之后应尽快转换为口服治疗并以最低有效剂量维持。

(3)襻利尿剂更换

由于利尿剂反应存在异质性,可更换不同的襻利尿剂进行优化。呋塞米是最常用的襻利尿剂，托拉塞米半衰期相对较长（(3~6h)），其利尿效果是呋塞米的2~4倍,较少出现DR现象。当呋塞米效果不佳时,也可改换为布美他尼。不同的襻利尿剂换算公式为:

口服呋塞米80mg=静脉呋塞米40mg=口服/静脉托拉塞米20mg=口服/静脉布美他尼1mg

3.3.2襻利尿剂联合其他用药

(1)联合传统利尿剂

①噻嗪类利尿剂

襻利尿剂可联合氢氯噻嗪、美托拉宗或吲达帕胺进行治疗。应密切监测血钾,必要时给予补钾治疗。痛风患者禁用噻嗪类利尿剂。一旦DR改善,噻嗪类药物应减量或停用。

②盐皮质激素受体拮抗剂

联合可抵消部分襻利尿剂的排钾效应。常用药物包括螺内酯、氨苯蝶啶等。使用时需密切监测电解质及肾功能,警惕高钾血症。

③阿米洛利

阿米洛利主要作用于肾脏远曲小管和集合管中的上皮钠通道抑制钠重吸收,从而发挥利尿作用。联合用药时需监测电解质及肾功能,警惕高钾血症。

(2)联合新作用靶点利尿剂

①托伐普坦

血管升压素受体V2受体拮抗剂的代表药物为托伐普坦,《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐其可用于襻利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的HF引起的体液潴留。7.5mg托伐普坦片剂与40mg静脉呋塞米排尿量相当。托伐普坦能有效纠正不同原因所致的低钠血症。对于血钠正常的HF体液潴留患者,托伐普坦也能增加尿量、减轻体重,与襻利尿剂有协同互补作用。

②乙酰唑胺

乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂,可增强襻利尿剂的作用,中和其他利尿剂引起的碱中毒。此外,乙酰唑胺具有舒张肾脏血管作用，因此在DR时,可短期联合乙酰唑胺治疗。

(3)联合其他辅助药物

在优化利尿剂治疗后,如患者仍存在呼吸困难、外周水肿等充血症状,可以考虑联合其他非利尿剂药物,以辅助减轻充血。

①重组人利钠肽

重组人利钠肽具有扩张动静脉、降低前后负荷、增加心排血量的作用,同时具有排钠、利尿并抑制RAS的作用。推荐负荷量1.5~2μg/kg缓慢静脉推注或不用负荷量,随后以0.0075~0.01μg/kg/min的剂量维持。给药期间需密切监测血压。

②多巴胺

小剂量多巴胺(<3μg/kg/min)可激活多巴胺受体,扩张肾动脉,改善肾脏血流,从而发挥利尿作用。

③钙离子增敏剂

钙离子增敏剂左西孟旦能够抑制肾小管髓襻厚壁段对氯化钠的重吸收。有研究显示左西孟旦联合重组人利钠肽可有效改善DR,缓解呼吸困难。

④其他用药

白蛋白、血浆、SGLT2抑制剂、ARNI等可通过提高血浆胶体渗透压、清除过多的组织间液,阻断脑啡肽酶等,与襻利尿剂联用可能改善DR。

4 DR的非药物治疗

在DR出现后,如经调整药物治疗方案,仍无法解决容量过负荷问题,应考虑非药物治疗方法。非药物治疗方法主要指肾脏替代治疗。超滤是最常用的肾脏替代治疗方法。超滤治疗本身可以减轻肾脏充血所造成的低灌注,使肾脏恢复对利尿剂的敏感性,所以超滤治疗作为解决DR的措施早期应用。