病例一例 68 岁首次复发的高危 MM 患者应如何治疗实现 CR，恢复正常生活？

*该内容由姚颖医生提供

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可治愈的疾病，患者终将面临复发。复发按照发生次数分为首次复发（第一次复发）和多线复发（第二次或以上复发），多线复发的患者获得高危细胞遗传学的概率增加，治疗难度随之增加，复发次数越多，无进展生存（PFS）和复发后的总生存（OS）越短^[1]。部分患者因各种原因可能仅有两次机会接受抗骨髓瘤治疗。因此，首次复发 MM（FRMM）患者的治疗非常重要，恰当的治疗可使这部分患者最大程度获益^[1]。

本期来自苏州弘慈血液病医院姚颖医生为读者分享一例 68 岁高危 FRMM 病例，为此类患者的临床诊疗助力。

诊疗经过

1.患者一般情况：

2.相关检查：

血常规：白细胞计数：3.62 × 10⁹/L；红细胞计数：3.56 × 10¹²/L；血红蛋白浓度：117 g/L；血小板计数：160 × 10⁹/L。

血生化：谷丙转氨酶：56 U/L↑；总蛋白：99 g/L↑；球蛋白：57 g/L↑；前白蛋白：212 mg/L；尿素：4.94 mol/L；血肌酐：72.3 μmou/L[CCrE：63.34ml/（min*1.73 m²）]；LDH：179 U/L；β₂ 微球蛋白：2.3 mg/L；钙：2.37 mmol/L（校正钙：2.33 mmol/L）。

血/尿 M 蛋白检查：① 血清蛋白电泳：白蛋白（46.9%）；α1 球蛋白（1.8%）；α2 球蛋白（7.0%）；β 球蛋白（5.7%）；γ球蛋白（38.6%）；M 蛋白（32.9%；定量：25.662 g/L）。② 免疫固定电泳：发现 IgG-λ 型 M 蛋白，少量 λ 型轻链。

图 1. MM 全套图片

③ 尿蛋白电泳：24 小时尿蛋白定量（0.2 g/24 h）；尿蛋白电泳（肾小球型蛋白尿，未见游离轻链）；尿免疫固定电泳发现少量 IgG-λ 型 M 蛋白。

骨髓穿刺检查：形态：浆细胞比例（13.5%）。活检病理：瘤细胞占 30%；浆细胞 CD138，CD38，Bcl-2 均散在（+），Lambda 散在弱（+），Kappa，MU1 均个别（+），Ki-67（散在+）。

图 3. 活检病理

FISH 及其他骨髓相关检查：

FISH：经 CD138 分选后：1q21（阴性）；P53 缺失（阳性 76%）；13q14 缺失（阴性）；Rb1 缺失（阴性）；IgH 重排（阴性）。

图 4. FISH 检测（P53 缺失）采集图片

基因芯片：基因芯片分子核型结果：46，XX，del（5）（q21q31），dup（9）（q21q34），del（14）（q22q24），del（17）（p13p11），dup（19）（p13q11）。

图 5. 基因芯片

总结：结合患者 FISH 和基因芯片结果，即患者为 1p-（未累及 1p32），5q-，9q+，14q-，17p-，dup（19）等异常。该患者有 1p-，但未累及 1p32 区域，仅有 SNX7 缺失，影响 PFS 和 OS。患者累及 6 条染色体（共 6 种 CNV），有亚克隆存在。总而言之，根据目前的指标判断，患者为高危组 MM，预后不良。

影像学检查：① 全身低剂量 CT：全身所示骨结构未见明显局灶性骨质破坏，骨质疏松存在，请结合临床，附见：两肺坠积性改变。肝脏多发囊肿。双肾包膜下多发小囊肿。② 全身 MRI/DWI：多发肋骨弥散受限，MM 改变可能，请结合临床；颈部肌间隙、双侧腋窝及腹腔系膜间、腹膜后、两侧腹股沟多发稍大淋巴结。左侧髂骨后补囊性灶，良性病变可能；两侧肩关节、髋关节囊积液；肝及右肾多发囊肿，肾盂扩张增宽。

3.诊断：多发性骨髓瘤

4.本院治疗经过：

2023 年 2 月起，该例患者一线经硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案治疗 3 周期后实现部分缓解（PR），期间有皮疹发生。

2023 年 5 月，由于皮疹在 R 减量后仍不能耐受，调整为硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCd）方案治疗一个疗程，但监测疾病发现进展。

2023 年 6 月底，患者换用 Dara Mono 方案，治疗 1 周期达 PR。

2023 年 8 月，患者采用 D-base 三药联合方案治疗，治疗 1 周期疲劳/乏力改善，可下楼散步，且偶尔能做饭。

2023 年 9 月，患者接受 D-base 三药联合方案治疗 2 周期达 VGPR。

2024 年 4 月，患者接受 D-base 三药联合方案持续治疗共 8 周期，目前持续完全缓解（CR）状态。

图 6. 治疗经过

图 7. 治疗期间核心指标变化

5.7 疗程后复查骨髓穿刺

形态：未见浆细胞；MRD：未见浆细胞群体。（< 4.0 × 10^-5)；穿刺涂片及活检病理：浆细胞比例 < 1%。

图 8. 治疗 7 疗程骨髓穿刺检查及病理结果

诊疗实践启示

D-base 方案治疗 1 周期患者生活质量即有改善，2 周期后实现 VGPR

持续治疗 8 周期，实现持续 CR

早期明确治疗目标，D-base 持续治疗，实现长期生存获益：

本例患者初诊时结合 FISH 和基因芯片结果判断为高危组 MM，预后不良。患者经 VRd、VCd 方案一线治疗后不仅疗效不尽人意且毒副反应明显，进展为 FRMM。该例体力状况评分为虚弱，同时存在来那度胺不耐受（周身皮疹），硼替佐米和环磷酰胺耐药，亟需更换更为有效治疗方案。Dara 因其独特的作用机制，显著的抗肿瘤活性，良好的安全性，成为该患者首次复发时的第一选择。令人欣喜的是，该例高危 FRMM 患者经 1 个疗程 D-base 方案治疗后，M 蛋白趋势明显下降，且疲劳症状有所改善，还下楼散步，偶尔可做饭，实现症状和生活质量改善；治疗 1 周期后便达 PR；治疗 2 周期后便达 VGPR；后持续治疗 8 个周期，患者获深度缓解（达sCR），且无严重 AE 事件发生。该病例证实 D-base 方案能够满足高危首次复发 MM 患者的治疗需求，带来持续临床获益，可作为此类患者的优选治疗方案。

权威指南推荐 首次复发MM 患者优选 D-base 方案持续治疗至疾病进展

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022 年修订）》^[2]和《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022 年版）》^[1]指出，FRMM 的治疗目标是获得最大程度的缓解，延长 PFS。尽可能选用含达雷妥尤单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及核输出蛋白抑制剂等的 3～4 药联合化疗^[1,2]。2024 版梅奥指南指出，来那度胺不耐药的 FRMM 患者，D- base 方案是目前唯一推荐方案；对于来那度胺耐药，但 CD38 单抗不耐药的患者，推荐 CD38 单抗联合泊马度胺 + 地塞米松治疗^[3]。

D-base 持续治疗为首次复发 MM 患者带来显著临床获益

对于 FRMM 患者而言，D-base 方案已成为治疗的重要策略，一项意大利真实世界研究显示，FRMM 患者中应用最广泛的治疗方案为 D-base 方案，占 54.4%^[4]。此外，MM 患者更长的 DOT（持续治疗时间）意味着更好的生存获益^[5]。在多中心、随机、开放标签、阳性对照 III 期 POLLUX 研究中，中位随访 79.7 个月，FRMM 患者经过 D-base 方案治疗后中位 OS 达到 77.8 个月，中位 PFS 达到 53.5 个月，显著优于对照药物治疗的中位 OS（57.7 个月）和中位 PFS（19.6 个月）^[6]。

*达雷妥尤单抗注射液获批适应症包括：

（1）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。

（2）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。

（3）单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。

#目前 DPd 方案在中国获批为皮下制剂。

声明：本文病例仅供医疗卫生等专业人士参考

仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播

本材料由讲者独立制作，独立享有权利并承担责任；材料中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理；

部分/以上观点系专家临床诊断经验;

CP-466653

Approved Date: 2024-07-26

参考文献

[1]. 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 等. 中华血液学杂志. 2022;43(10):810-816.

[2]. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 等. 中华血液学杂志, 2022, 5(61) : 480-487.

[3]. Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy. Newly Diagnosed Myeloma. Mayo Clin Proc 2024.

[4]. Mangiacavalli S, et al. Haematologica. 2022 Oct 6.

[5]. Chen He, et al. ISPOR Europe.2022.CO141.

[6]. 贺玉钦, 等. 临床血液学杂志, 2023, 36(7): 461-467.