Nature 炎症性肠病（IBD）药物开发的挑战与机遇

《Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease》是发表于《Nature Reviews Drug Discovery》的一篇观点文章，主要探讨了炎症性肠病（IBD）药物开发的挑战与机遇，核心内容包括以下几个方面：

1. 引言：

• 21世纪IBD已成为全球健康问题，其治疗药物虽有进展，但大多数患者仍无法通过现有药物实现持久缓解，且药物开发过程缓慢且低效。

2. 当前IBD药物开发的挑战：

• 技术限制：对IBD免疫病理学的机制理解不足，疾病发病机制复杂，缺乏可预测治疗反应的生物标志物，且临床研究模型存在局限性。

• 临床试验问题：

• 招募困难：新药数量增加导致临床试验竞争激烈，患者招募率下降，试验成本增加。

• 试验设计和终点问题：试验设计未适应需求变化，存在入选标准复杂、终点不合理等问题。

• III期试验失败：约50%的药物从II期成功过渡到III期试验，而从II期到获批的成功率仅为25%，多种因素导致了这种差异。

• 未满足患者群体需求：许多患者亚组被忽视，包括急性重症溃疡性结肠炎、狭窄、瘘管或肛周克罗恩病、先前接受过肠道手术以及多药难治性IBD患者等。

• 缺乏以患者为中心的试验：患者对安慰剂分组存在担忧，试验方案不便，缺乏以患者为中心的终点评估。

3. 加速IBD药物开发的机遇：

• 利用人工智能：AI可用于识别治疗靶点、筛选化合物、改进临床试验终点和评估组织病理学炎症活动等，但目前在临床实践中的广泛应用仍面临一些挑战。

• 采用系统生物学方法：有助于识别新的治疗靶点、为已批准药物发现新的治疗作用、发现可靠的生物标志物以及根据分子表型对患者进行分层，但在IBD中的应用仍处于早期阶段。

• 改进临床前模型：器官样技术可在更生理相关的环境中进行药物研究，但需要解决一些局限性，如准确的安全和毒性评估、缺乏支持组织和脉管系统等。

• 优化早期临床试验设计：创新的试验设计包括合并I b和II a期试验、采用不对称随机化、利用外部数据构建合成对照组、开展基于主方案的试验等，可提高试验效率。

• 改善晚期临床试验和监管批准：

• 提高试验多样性：通过放宽入选标准、增加种族多样性、纳入代表性不足的人群等策略，可更好地反映真实世界的IBD人群。

• 试验修改：采用无缝设计结合单试验目标、使用替代的平行组试验设计（如活性对照的优越性试验或非劣效性设计）可避免III期试验中安慰剂组的要求。

• 解决未满足的疾病人群需求：需要更多的临床试验来评估被排除在监管批准试验之外的IBD患者亚组的药物疗效。

• 利用数字技术解决方案：包括使用国家IBD患者登记处、网络应用、远程咨询、数字干预和结果监测等，可促进IBD药物开发，但也带来了一些独特的问题。

• 监管批准：获得全面的安全性和有效性数据以及药物卷宗评估需要时间，对于一些治疗证据有限的IBD亚型，可考虑申请孤儿药指定。

4. 结论：

• IBD药物开发面临诸多挑战，机器学习和神经网络有望识别新的治疗靶点并推进先导分子的临床前研究，组织工程技术可补充现有临床前模型。

• IBD的未来治疗可能会转向基于分子表型的机器学习引导方法，大数据分析可改善疾病异质性分层、提高成本效益并减少药物开发时间。

• 创新的临床试验设计和数字化基础设施有助于提高临床试验效率，解决IBD患者未满足的需求，但需要学术界、生物制药行业和监管机构的大力合作。