两项III期试验报告了基于伊莎妥昔单抗方案对新诊断的多发性骨髓瘤的益处

法国里尔大学医院血液科主任兼血液学教授Thierry Facon博士表示，在新诊断的、不符合移植条件的多发性骨髓瘤患者中，使用抗CD38单克隆抗体伊莎妥昔单抗加硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）治疗可使疾病进展或死亡的风险降低40%，并使“深度和持续反应”降低近一倍，在12个月内实现持续无法检测到的可测量残留疾病（MRD）。

Facon博士表示，他在2024年ASCO年会上报告的研究结果“突出了显著的无进展生存益处”。IMROZ是该患者群体中首次将此类药物与这种标准护理方案结合进行的全球III期研究。

在2024年ASCO年会上提交的另一项研究，即BENEFIT III期试验（IFM 2020-5），评估了每周将硼替佐米添加到伊莎妥昔单抗、来那度胺和地塞米松中的益处。与伊莎妥昔单抗联合来那度胺和地塞米松相比，伊莎妥昔单抗联合VRd在无法检测到的MRD状态方面有显著改善。

法国普瓦捷大学中心医院La Mileterie医院血液学系教授兼主任Xavier P.Leleu博士说：“我们发现，伊莎妥昔单抗加VRd在12个月和18个月时显著改善了MRD阴性、深度反应（包括10-6时的MRD），并显著提高了MRD阳性完全反应率。”。IMROZ的结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上，BENEFIT的结果发表在《自然医学》上。

IMROZ的多项积极成果

正如法康博士所指出的那样，一线治疗对新诊断的多发性骨髓瘤患者很重要，因为许多患者将没有机会接受后续治疗。在两种或多种先前治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）后，伊莎妥昔单抗被批准与泊马度胺和地塞米松联合使用，以及在一到三种先前治疗后与卡非佐米和地塞米松联合治疗。

IMROZ研究评估了不符合移植条件的新诊断患者中伊莎妥昔单抗联合VRd与单独VRd的疗效。这是一项全球性的、前瞻性的、开放标签的试验，在21个国家的102个研究地点进行，共有446名新诊断的骨髓瘤患者（<80岁）因年龄或合并症而不考虑移植。患者被随机分为3:2组，接受伊莎妥昔单抗联合VRd治疗（n=265）或单独使用VRd（n=181）。以伊莎妥昔单抗加VRd作为诱导，继续用伊莎妥昔单抗加来那度胺和地塞米松治疗；对照组接受VRd诱导，并继续使用来那度胺和地塞米松。

在59.7个月的中位随访中，伊莎妥昔单抗联合VRd未达到中位无进展生存期，仅VRd为54.3个月（风险比[HR]=0.596；P=0.0005）。5年无进展生存率分别为63.2%和45.2%。Facon博士报告说：“大多数亚组的无进展生存益处是一致的。”

在5年的中位随访中，总体生存率仍然不成熟。然而，基于5年生存率分别为72.3%和66.3%，观察到伊莎妥昔单抗联合VRd组的“有利趋势”，风险降低了22.4%。

Facon博士进一步报告：“与单独使用VRd相比，伊莎妥昔单抗联合VRd可产生深度反应，MRD阴性率（10-5）、完全反应率有统计学意义的改善，MRD阳性率更高，持续至少12个月的MRD阴性比率几乎翻了一番。”

约92%的双臂出现了客观反应；74.7%的患者在接受伊莎妥昔单抗联合VRd治疗时完全缓解或更好，64.1%的患者仅接受VRd治疗，89.1%和82.9%的患者反应非常好或更好。在10-5时，分别有58.1%和43.4%的患者达到了无法检测到的MRD，在10-6时，55.5%和40.9%的患者报告了完全缓解的MRD。46.8%和24.3%的MRD状态持续至少12个月。

随着时间的推移，两组的生活质量指标保持稳定，添加伊莎妥昔单抗没有负面影响。他说，安全性特征与已知的药物特征一致，治疗中出现的不良事件的数字差异可能主要是由于长期暴露于伊莎妥昔单抗加VRd造成的。在使用伊莎妥昔单抗加VRd的组中，有8例与新冠肺炎相关的5级事件，而单独服用VRd组中有2例。

法康博士说：“这些结果支持伊莎妥昔单抗加VRd作为非移植患者的潜在新诊疗标准。”

BENEFIT的主要发现

Leleu博士分别报告了伊莎妥昔单抗加VRd与伊莎妥昔单抗加来那度胺和地塞米松的BENEFIT试验的以下关键发现：

l 在12个月时，10-5时无法检测到的MRD率为51%对21%（比值比[OR]=3.88；P<.0001），10-6时为32%对13%（OR=2.97；P=0.0005）；

l 在18个月时，10-5时无法检测到的MRD率为53%对26%（OR=3.16；P<.0001），10-6时为36%和17%（OR=2.74；P=0.0006）；

l 18个月时，MRD完全缓解率为27%，10-6时为12%（OR=2.85；P=0.002）；

l 伊莎妥昔单抗联合VRd检测不到MRD的益处在大多数亚组中是一致的，风险比在1.82至3.52之间；

l 估计24个月无进展生存率为85.2%对80.0%；估计每组的总存活率为91%。

Leleu博士评论道：“这项研究提供了证据，表明每周使用硼替佐米和伊莎妥昔单抗联合VRd治疗新诊断的不符合移植条件的骨髓瘤是一种有效可行的选择。”

专家观点

在讨论IMROZ和BENEFIT时，迈阿密大学米勒医学院医学教授兼Sylvester骨髓瘤研究所所长C.Ola Landgren博士分享了这些关于80岁以下不符合移植条件的患者的评论：IMROZ“确立了伊莎妥昔单抗加VRd[硼替佐米、来那度胺和地塞米松]，然后是伊莎妥昔单抗加来那度胺和地塞米松作为新的护理标准。”BENEFIT“进一步支持”这种方案作为新的标准。然而，他认为，第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米可能是伊莎妥昔单抗和来那度胺加地塞米松的更好补充。评估这种组合的研究正在进行中。他补充道：“与三联疗法相比，无论年龄和移植资格如何，四联疗法都能提供更高的MRD（可测量的残留疾病）阴性率和更长的无进展生存期，使其成为新诊断的多发性骨髓瘤的新护理标准。”

Landgren博士指出，在2024年ASCO年会上提交的PERSEUS试验的亚分析显示，12个月后，10-6（47%）的MRD检测不到率很高。他补充说，这三项试验中检测不到MRD状态的显著改善“与最近ODAC[肿瘤药物咨询委员会]的裁决完全一致，该裁决支持将MRD作为多发性骨髓瘤加速批准的早期终点。”

Landgren博士分享了这些结论：“添加到现有基本治疗中的免疫疗法可以改善与移植状态无关的结果，这提出了一个重要的问题：为什么我们在现代仍然在谈论符合移植条件和不符合移植条件的患者？免疫疗法缩小了年轻、健康、适合移植的患者与新诊断的多发性骨髓瘤患者之间的差距，我们需要更好地个性化治疗方法，以限制过度和不足的治疗。”

附件为ASCO年会IMROZ汇报、BENEFIT汇报及发表在nature上的BENEFIT三期结果。