病例【经验分享】环磷酰胺治疗儿童特发性腹膜后纤维化案例分析

PART 01 编者按

疾病背景介绍

腹膜后纤维化( retroperitoneal fibrosis,RPF) 是一种病因不明的腹膜后广泛纤维化,目前认为可能是多种因素造成的,与自身免疫反应、肠道或腺体炎症反应、以及对药物(主要是治头痛的麦角衍生物)的过敏反应有关^1,2 .病变部分呈坚硬灰白色的纤维膜斑片,使腹膜后的空腔脏器受压而发生梗阻,产生相应的症状.

疾病临床症状

由于无特异性表现,且早期临床症状隐匿，较多患者以腹腔内空腔脏器受压所致梗阻症状起病 ,最容易受到压迫的是输尿管,导致尿路梗阻和肾积水³ ；也可出现肠管受压,导致不全肠梗阻;血管淋巴亦可受压,如下腔静脉受压出现下肢肿胀等^1,2。RPF多见于40～60岁,以腰痛、腹痛、背痛为主要症状，患者多有炎性指标增高,部分患者出现肾功能不全, 血清IgG4水平升高^3, 4

疾病治疗方式

RPF分为特发性(iRPF)和继发性(sRPF)， 其中 IRPF约占 70%， 一旦确诊iRPF,通常首选的药物是糖皮质激素，对糖皮质激素反应差或无法耐受其副作用的患者可换用或加用环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、硫唑嘌呤等其他药物治疗³；多数病人需手术松解粘连,或作肾造口术、胃肠短路术

病例摘要

此病的早期诊断和治疗对改善疾病预后尤为重要,但临床较少见,儿童病例更为罕见,因对其缺乏认识,易被医师所忽视,容易误诊和漏诊,患者治疗经过曲折.本期将介绍重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科罗冲医师分享的环磷酰胺治疗儿童特发性腹膜后纤维化病例。

PART 02 病例资料与治疗经过

基本情况

患儿,女,10岁6月。

主诉/现病史

2019年11月7日因“左侧腹股沟区疼痛20+天”于我院消化科就诊.患儿伴有反复发热8天,体重下降.查体左腹股沟区轻压痛,无发红及局部皮温增高.

血常规检查：

WBC 10.61×10 ⁹ /L，Gran 0.82，CRP 43 mg/L，ESR 100 mm/h，Tispot(-),PPD(-).

增强CT检查：

左肾实质强化不均,左侧腰大肌、髂腰肌较右侧增厚,左侧腹膜及肾脏筋膜稍增厚.

治疗方案：

考虑深部组织感染,予以头胞他定+万古霉素,左氧氟沙星抗感染治疗后好转出院.

2020年8月2日,患儿因“间断腹痛8+月,进行性活动耐量下降半年,再发腹痛5+小时”再次入院,伴发热.查体剑突下轻压痛.

血常规检查:

WBC 11.52×10 ⁹/L，Gran 78%，CRP 69 mg/L,ESR 79 mm/h; G试验、Tispot、自身抗体、ANCA、胃液、尿液找抗酸杆菌阴性.

增强CT检查:

双侧胸膜增厚,伴胸膜下病变,考虑感染,不除外结核病;右肾积水,右肾灌注差,左侧腰大肌、髂腰肌较右侧稍增厚,腹膜及两侧肾周筋膜稍增厚;膀胱壁稍厚,有慢性腹膜炎表现.

治疗方案:

予以亚胺培南抗感染及诊断性抗结核治疗,患儿无好转.我科与放射科再次会诊后考虑患儿有肾周筋膜增厚,髂动脉周围软组织包绕,符合 腹膜后纤维化表现,加用强的松1 mg/kg·d治疗(12.5 mg po, bid),患儿好转出院.

病情进展:

激素减量至5 mg qd后,患儿再次出现症状,CT检查提示有肾盂肾盏扩张较前稍明显,膀胱壁仍稍厚,并因彩超示脐偏右下方腹腔局限性含液性病变.

2021年5月7日,在我院行腹腔镜下阑尾切除术,活检示急性化脓性阑尾炎.抗感染后转入我科.

治疗方案：

予以注射甲强龙40 mg q 12h治疗,后续贯强的松口服,环磷酰胺0.2 g×2天治疗,后每月1次,共6次,强的松逐渐减量至5 mg qd,期间患儿未诉不适,体重增长可,复查炎症指标正常,腹部增强CT增强未再提示病变,后停用环磷酰胺,改为托法替布维持.

PART 03 讨论

儿童腹膜后纤维化罕见且难以诊断

腹膜后纤维化(RPF)是一种罕见疾病,特征为腹膜后出现炎性纤维组织,病变一般位于肾下腹主动脉和髂动脉周围.儿童期更为罕见,是目前为止我院诊断的唯一一例患儿.腹膜后纤维化分为特发性和继发性,特发性RPF占70%,继发性可能由感染,恶性肿瘤或药物所致³.该患儿治疗经过曲折,经过多次查找病原及肿瘤,多种抗感染治疗,无明显好转.后经与放射科医生多次沟通后,考虑影像学特点符合腹膜后纤维化表现,予以诊断,结合患儿病程中有发热表现,查IgG4无明显升高,考虑非IgG4相关的特发性RPF.

根据患者阶段使用不同糖皮质激素治疗

糖皮质激素为特发性RPF的一线治疗方案,一般给予泼尼松龙口服,起始剂量0.5~1 mg\kg·d, 定期评估疾病活动性,包括症状、ESR、CRP等炎症指标及血清IgG4,并进行影像学检查评估纤维硬化组织的大小及分布变化,同时观察输尿管压迫、肾盂积水的改善情况,为临床决策提供参考;缓解后逐渐减量至维持剂量2.5~10 mg·d——80%左右的患者治疗后有反应,表现为疼痛缓解及全身症状改善、ESR下降等 ³ .上文患儿予以强的松1 mg/kg·d治疗后效果良好.

激素减量困难时可联用免疫抑制剂

但单用激素过程中泌尿系统影像学仍异常,且减量过程中出现腹腔含液性病变及阑尾炎症,实则此病变为基础疾病所致非感染性炎症可能性更大,考虑患儿存在激素减量困难,遂斟酌免疫抑制剂的选择.对糖皮质激素反应差或无法耐受其副作用的患者,可换用或同时加用其他药物治疗,包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素、麦考酚酸莫酯等免疫抑制剂和他莫昔芬等³.

环磷酰胺具有较强免疫抑制作用

环磷酰胺(CTX)是一种烷化剂,具有较强的免疫抑制作用,在儿童风湿免疫性疾病中得到了广泛应用.其原型没有活性,在肝微粒混合功能氧化酶作用下,分解为氯乙基磷酰胺才具活性⁵.CTX在儿童风湿性疾病危重症及疑难患者,尤脏器损害明显者使用较多,如狼疮性肾炎、狼疮性脑炎、ANCA相关性血管炎、结缔组织病相关肺出血、难治性幼年型皮肌炎、过敏性紫癜肾炎等^5.6.

目前仅CTX对增值性及纤维化性病变疗效确切

治疗中,针对炎症剧烈者,立足于激素治疗.,该患儿激素治疗敏感,但减量困难.结合腹膜后纤维化特征为主动脉和髂动脉周围出现慢性炎症及纤维化,对于增殖性病变及纤维化性病变为主者,目前仅CTX疗效确切,故考虑使用.但CTX是一种强烈的细胞毒性药物,使用后常见的副作用是骨髓抑制、胃肠道反应、全身感染、出血性膀胱炎、性腺损害等⁵.而对于性腺毒性的评估尚无可靠准确的数据,Chong等观察到CTX累积剂量<10 g或300 mg/kg以下的男性儿童,成年后精子数量接近健康男性水平,故认为儿童期使用CTX后精子数目和功能恢复程度由累积剂量决定⁷.

CTX毒性和副作用可控

综合以上研究提示,青春期性腺损伤高于青春前期,女性较男性耐受量高⁶.但临床治疗中一般注意控制CTX累积剂量在160~170 mg/kg是较安全的范畴.该患儿未月经初潮,青春期尚未完全启动,鉴于CTX对静止细胞并不敏感,其几乎不伤害尚未到青春期女童的静止卵巢,遂加用CTX治疗.CTX直接作用于免疫细胞,疗效与剂量密度相关⁵,每月1次静脉给药效果明显,累积剂量可小于口服.CTX静脉使用后1周可出现白细胞/中性粒细胞下降,2周后逐渐恢复正常,每次静脉冲击治疗前需注意评估白细胞/中性粒细胞水平,以避免感染.我院CTX治疗风湿性疾病儿童期间诱发出血性膀胱炎事件约2~3例,较欧美国家明显低下.

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参考文献

1.Fenaroli P, Maritati F, Vaglio A. Into Clinical Practice: Diagnosis and Therapy of Retroperitoneal Fibrosis. Curr Rheumatol Rep. 2021 Feb 10;23(3):18.

2. Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Retroperitoneal fibrosis. Lancet. 2006 Jan 21;367(9506):241-51.

3. 武睿毅,王国民.腹膜后纤维化(RPF)诊治的研究进展[J].复旦学报(医学版),2020,47(01):47-52.

4. 赵星星, 马丹, 王亚静, 等. 腹膜后纤维化28例临床分析 [J] . 中华全科医师杂志, 2022, 21(7) : 682-685. 

5. 赵瑜.环磷酰胺在儿童风湿性疾病中应用[J].临床儿科杂志,2003(11):742-743.

6. 郑雯洁,关凤军,刘福娟.儿童免疫相关性疾病临床实用热点问题专家建议系列之六——环磷酰胺在中国儿童免疫相关疾病中的应用建议[J]. 中国实用儿科杂志,2020,35(09):665-672.

7. Chong AP, Walters CA, Weinrieb SA. The neglected laboratory test. The semen analysis. J Androl. 1983 Jul-Aug;4(4):280-2.