预防或延缓糖尿病及相关合并症——美国糖尿病学会2024版《糖尿病诊疗标准》解读

入45， 叙事药学-总45）-辛老师-  管理类—文献--目录（35）（361-370）362；

2024-07-25

论坛报，2024-05-23（A3,A6,A7)

标题-提要：

标题-1：糖尿病前期的监测

至少应每年监测一次T2DM的发生；

在糖化血红蛋白（A1C）为5.7%～6.4%（39～47 mmol/mol）、糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG）的糖尿病前期患者中存在延缓T2DM的有效方法。

介绍、 了1型糖尿病（T1DM）监测、药物干预的推荐及相关研究证据。

标题-2：生活方式干预预防T2DM

两大目标是达到并维持至少7%的体重减轻（减重）和每周150 min的中等强度体力活动（强度类似快走），个体化；

个体化干预模式并提供了全程管理包括个人咨询、小组会议、激励运动等，16期核心课程在干预前6个月内完成；

减重方面，干预前6个月内实现减重≥7%，推荐减重速度为每周1～2磅（1磅≈0.45 kg）；

饮食方面，以减少脂肪摄入为重点，同时注意膳食平衡；

运动方面，一周内分次进行，频率最低为每周3次，每次至少10 min；在每周150 min的总体力活动目标中可以包括75 min的力量训练。

2024版《ADA指南》建议；超重/肥胖的T2DM高危成年人群转至强化生活方式行为改变计划中

标题-3：生活方式与T1DM进展

标题-4：糖尿病前期的药物干预

标题-5：预防心血管疾病和死亡

2024版《ADA指南》强调，他汀类药物治疗可能增加T2DM高危人群患糖尿病的风险，应定期监测这些患者的血糖状况，并强化糖尿病预防措施；不建议因为这种不良反应而停用他汀类药物（B级证据）。

标题 -6:以人为中心的护理目标

减重是预防或延迟糖尿病的重要影响因素，减重越多，代谢获益越大。

024版《ADA指南》建议，在以DPP试验为代表的T2DM高风险人群中，尤其是BMI≥35 kg/m2、FPG较高[≥110 mg/dl（≥6 mmol/L）]和A1C较高[≥6.0%（≥42 mmol/mol）]的25～59岁成年人群以及既往患有GDM的女性，应考虑使用二甲双胍预防T2DM（A级证据）。

标题-7：延缓临床期（3期）T1DM的药物

2024版《ADA指南》新增推荐，在年龄≥8岁的2期T1DM患者中，应考虑输注替普瑞单抗（teplizumab-mzwv）以延缓症状性T1DM（3期）的发生

原文：

预防或延缓糖尿病及相关合并症——美国糖尿病学会2024版《糖尿病诊疗标准》解读

作者：中日友好医院 邢小燕

论坛报，2024-05-23（A3,A6,A7)

标题-提要：



伴随着新的一年到来，美国糖尿病学会（ADA）颁布了2024版《糖尿病诊疗标准》（以下简称2024版《ADA指南》）。

本版指南沿用了2023版《ADA指南》第三章节有关2型糖尿病（T2DM）预防的基本内容，并做了适度的措辞修改、中国研究证据补充；同时新增了对临床前1型糖尿病（T1DM）监测、药物干预的推荐及相关研究证据，将原标题“预防或延缓T2DM及相关合并症”修改为“预防或延缓糖尿病及相关合并症”，旨在强调为了预防糖尿病及改善其不良临床结局，两类糖尿病的前期人群均应给予同等关注和有效干预。本文将就第三章节重点内容进行解读，以供参考。

标题-1：糖尿病前期的监测

2024版《ADA指南》建议，在糖尿病前期患者中至少应每年监测一次T2DM的发生，并根据个体风险评估进行调整（E级证据）。

对高危成年人群进行糖尿病前期监测很有必要，因为实验室评估相对安全且成本合理，在T2DM及其并发症发生之前有相当长的时间可以进行干预，并且在糖化血红蛋白（A1C）为5.7%～6.4%（39～47 mmol/mol）、糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG）的糖尿病前期患者中存在延缓T2DM的有效方法。需要注意的是，在罹患血红蛋白病和影响红细胞更新疾病的情况下，采用A1C筛查糖尿病前期和糖尿病的效用可能受到限制。

T1DM中大多数病例是由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏引起，自身免疫标志物包括针对胰岛素、谷氨酸脱羧酶（GAD）、胰岛酪氨酸磷酸酶2（IA-2）、锌转运蛋白8（ZnT8）等胰岛自身抗原的抗体。T1DM的病情进展被定义为3个不同阶段：其中1期（免疫紊乱期）和2期（糖尿病前期）处在临床前状态，共同特点是患者体内出现2种或2种以上的胰岛自身抗体、无临床症状；但1期血糖正常，2期会出现糖代谢异常包括IFG和（或）IGT、A1C为5.7%～6.4%（39～47 mmol/mol）或较前升高≥10%；3期为临床期，患者发生糖尿病，并出现临床症状，如不及时诊治有发生酮症或酮症酸中毒的风险。研究发现，1期患者发生糖尿病的5年风险约为44%，但因胰岛自身抗体数量、滴度和特异性以及血清转化年龄与遗传风险的不同存在很大差异；2期患者发生糖尿病的2年风险约为60%，5年风险约为75%。

鉴于临床前T1DM患者进展为糖尿病的高风险性，2024版《ADA指南》新增了对于此类人群监测的推荐，建议大约每6个月使用A1C和每年使用75 g口服葡萄糖耐量试验（涵盖了空腹和2 h血糖）监测疾病进展，并根据年龄、胰岛自身抗体数量和类型以及血糖指标调整基于个体风险评估的监测频率（E级证据）。

2024版《ADA指南》强调监测的重要性在于血清转换年龄较小（特别是3岁以下）、体内胰岛自身抗体数量和抗IA-2自身抗体的产生均与更快地进展为临床T1DM相关。同时指出，虽然动态血糖监测可以预测具有胰岛自身抗体的儿童进展为显性糖尿病，但与之相比，基于口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的指标在预测疾病进展方面效果更优，不过是否决定进行OGTT应取决于对特定阶段治疗的需求、临床研究的参与、试验的可用性和负担等因素。

标题-2：生活方式干预预防T2DM

糖尿病预防计划（DPP）试验、芬兰糖尿病预防研究（DPS）和大庆糖尿病预防研究（大庆研究），均证明个体化生活方式行为干预在预防或延缓T2DM和改善其他心脏代谢危险因素（如血压、血脂和炎症）方面高度有效。美国糖尿病预防的有力证据来自DPP试验，证明强化生活方式干预可使3年内T2DM发生风险降低58%。

上述3项大型试验的随访结果显示，采取生活方式干预，进展为T2DM的风险可持续降低：大庆研究中30年时降低39%；DPS中7年时降低43%；美国糖尿病预防计划结局研究（DPPOS）中10年时降低34%，15年时降低27%。

DPP试验中强化生活方式干预的两大目标是达到并维持至少7%的体重减轻（减重）和每周150 min的中等强度体力活动（强度类似快走），但具体实施允许采取个体化的方案。从干预效果来看，选择7%的减重目标是可行的；进一步分析表明，减重至少7%～10%可带来更大的糖尿病预防益处；在达到体力活动目标而没有达到减重目标的人群中，也能观察到获益，T2DM发生风险降低了44%。

DPP试验采用了个体化干预模式并提供了全程管理包括个人咨询、小组会议、激励运动等。16期核心课程在干预前6个月内完成，内容涉及饮食、运动、自我监测、维持健康生活方式行为、心理等诸多方面的指导。减重方面，鼓励受试者在干预前6个月内实现减重≥7%，推荐减重速度为每周1～2磅（1磅≈0.45 kg）。饮食方面，通过估计维持受试者初始体重所需要的每日饮食热量，减去500～1000 kcal/d（取决于初始体重）计算能量目标，以减少脂肪摄入为重点，同时注意膳食平衡。运动方面，体力活动可以选择在一周内分次进行，频率最低为每周3次，每次至少10 min；在每周150 min的总体力活动目标中可以包括75 min的力量训练。其他研究发现，中等强度体力活动可以改善儿童和年轻成年患者的胰岛素敏感性并减少腹部脂肪；减少长时间久坐与餐后血糖水平中度降低相关。

然而，研究发现，并非所有人都能理想地通过改变饮食中碳水化合物、蛋白质和脂肪供热比来预防糖尿病，这就提示营养素分配应基于对患者目前的饮食模式、偏好和代谢目标进行个体化评估。研究表明，多种饮食模式如地中海饮食和低碳水化合物饮食可能适用于糖尿病前期个体；而素食、植物性饮食、终止高血压（DASH）饮食以及以全谷物、豆类、坚果、水果、蔬菜及最低限度的精制和加工食品为代表的食品总体质量（通过健康饮食指数、替代健康饮食指数和DASH评分衡量）与T2DM发生风险降低相关。个体化医学营养治疗还可有效降低糖尿病前期患者的A1C。

综上，2024版《ADA指南》建议，将如DPP试验所述的超重/肥胖的T2DM高危成年人群转至强化生活方式行为改变计划中，通过健康的低热量饮食和每周≥150 min的中等强度体力活动，达到并维持体重降低至少初始体重的7%（A级证据），还可以考虑多种饮食模式来预防糖尿病前期患者发生T2DM（B级证据）。同时提出，鉴于生活方式行为改变计划对糖尿病预防的成本效益，应向T2DM高危成年人群提供此类计划（A级证据），由第三方支付承保糖尿病预防项目，并解决准入不一致的问题（E级证据）。此外，基于个人偏好，采用经认证的技术辅助糖尿病预防项目可能对预防T2DM有效，应予以考虑（B级证据）。

多年来，美国疾病预防控制中心（CDC）一直在推动国家糖尿病预防计划，旨在将基于DPP试验证据的预防糖尿病的生活方式行为改变计划普遍推广，同时解决医疗保险/补助覆盖糖尿病预防项目的问题。社区卫生工作者、糖尿病护理和教育专家、注册营养师及药剂师等均参与到此项工作中，在项目实施的前4年，即有36%的参与者实现了5%的减重目标，值得借鉴。

标题-3：生活方式与T1DM进展

多项观察性研究关注了在具有胰岛自身抗体的儿童中，生活方式对进展为T1DM的影响。

在青少年糖尿病环境决定因素（TEDDY）纵向研究中，中度至剧烈体力活动的每日分钟数与5～15岁具有多种胰岛自身抗体的儿童进展为T1DM的风险降低相关[每增加10 min，风险比（HR）0.92；95%置信区间（CI）0.86～0.99；P＝0.021]。

在青少年糖尿病自身免疫研究（DAISY）中，存在胰岛自身抗体的儿童进展为T1DM与较高的食物升糖指数（HR 2.20；95%CI 1.17～4.15）和总糖摄入量（HR 1.75；95%CI 1.07～2.85）相关。

上述研究在胰岛自身抗体的产生中未观察到类似的相关性；研究者分析，较少的体力活动、较高的食物升糖指数和糖摄入量可能通过增加体内对胰岛素的需求、加大胰岛β细胞负荷，加速了T1DM进展。

动物实验研究显示，在非肥胖糖尿病小鼠（T1DM发生动物模型）中，持续高糖饮料喂养显著加重了胰岛炎症，促使T1DM发病。目前尚未见到针对1期或2期T1DM患者生活方式干预的研究报道。

标题-4：糖尿病前期的药物干预

通过饮食和体力活动等行为改变获得的减重可能难以长期维持，2024版《ADA指南》指出，T2DM高风险人群或可从额外的药物治疗中获益。

二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂如利拉鲁肽和司美格鲁肽、噻唑烷二酮类药物和胰岛素已被证明可以降低特定人群的糖尿病发生率。

DPP试验揭示，减重是降低糖尿病进展风险的重要因素，体重每减轻1 kg可使3.2年内进展风险降低16%。具有减重效果的药物包括奥利司他、苯丁胺—托吡酯、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替泽帕肽，已被证明可降低糖尿病前期患者进展为T2DM的发生风险。

尽管维生素D预防T2DM的前瞻性随机对照试验显示，与安慰剂相比，维生素D对高风险人群进展为T2DM无显著获益，但事后分析和荟萃分析发现，在特殊人群（非肥胖者、血清维生素D水平达到100～124 nmol/L和≥125 nmol/L的受试者）中具有潜在获益。未来需要进一步研究来明确补充维生素D可能获益的患者特征和临床指标。

目前，美国食品与药物管理局（FDA）尚未批准用于预防T2DM的药物，除了考虑成本和给药负担外，还必须权衡每种药物的风险与获益。二甲双胍作为糖尿病预防药物治疗的安全性数据最多。尽管在DPP试验中二甲双胍总体干预效果不如生活方式干预有效，但在后续的DPPOS中组间差异随着时间的推移而减弱，并且二甲双胍在10年随访期间节约了成本。

DPP试验的亚组分析显示，在体质指数（BMI）≥35 kg/m2的受试者和25～44岁的年轻受试者中，二甲双胍和生活方式干预同样有效；在妊娠糖尿病（GDM）病史的女性中观察到了相同的效果，糖尿病发生风险均降低了50%，且两种干预措施在DPPOS的10年随访期间均保持高度有效。DPPOS的15年随访探索性分析结果显示，基线空腹血糖（FPG）水平较高[≥110 mg/dl（≥6 mmol/L）对95～109 mg/dl（5.3～5.9 mmol/L）]、A1C较高[6.0%～6.4%（42～46 mmol/mol）对＜6.0%（＜42 mmol/mol）]的受试者以及有GDM病史的女性（相较于无GDM病史）接受二甲双胍治疗，糖尿病发生风险降低更明显，从而确定了可能从二甲双胍治疗中获益最大的受试者亚组。

最近的一项中国开放标签随机对照试验显示，相较于单纯生活方式干预，二甲双胍联合生活方式干预在2年内可进一步降低糖尿病发生风险约17%。

2024版《ADA指南》建议，在以DPP试验为代表的T2DM高风险人群中，尤其是BMI≥35 kg/m2、FPG较高[≥110 mg/dl（≥6 mmol/L）]和A1C较高[≥6.0%（≥42 mmol/mol）]的25～59岁成年人群以及既往患有GDM的女性，应考虑使用二甲双胍预防T2DM（A级证据）。

同时提示，长期使用二甲双胍可能与维生素B12缺乏有关，应考虑定期评估此类患者的维生素B12水平，尤其是有贫血或周围神经病变的患者（B级证据）。

研究发现，二甲双胍对维生素B12的影响随着时间的推移而增加。治疗4～5年时，患者发生维生素B12缺乏（＜150 pmol/L）的风险较高。对于接受二甲双胍治疗超过4年或因其他原因（例如纯素食、既往胃或小肠手术）有维生素 B12 缺乏风险的患者，应每年监测一次维生素B12水平。

标题-5：预防心血管疾病和死亡

糖尿病前期人群通常存在高血压和血脂异常等心血管疾病（CVD）危险因素，导致患CVD和死亡的风险增加。2024版《ADA指南》建议，在此类人群中应筛查和治疗可改变的CVD危险因素（B级证据）；评估烟草使用情况、戒烟转诊应成为此类人群常规治疗的一部分。值得注意的是，从戒烟开始后的数年可能是糖尿病发生风险增加的时期，应注意监测戒烟者糖尿病的发生，并接受本章节所述基于证据的生活方式行为改变以预防糖尿病。

在具有T2DM风险的研究人群中，通过生活方式干预减轻体重可减少CVD危险因素，同时也减少了治疗这些危险因素的药物需求。大庆研究中生活方式干预与后续观察性随访23年、30年时受试者的CVD发生率及死亡率降低相关。

在糖尿病前期人群CVD一级和二级预防中，高血压和血脂异常的治疗目标和疗法应基于其心血管风险水平，需要有警觉意识去识别和治疗多种CVD危险因素。多项研究显示，他汀类药物与糖尿病发生风险增加相关。在DPP试验中，他汀类药物的使用出现了与治疗组无关的糖尿病发生风险升高（偶发糖尿病的合并HR 1.36；95%CI 1.17～1.58），但是在CVD一级和二级预防方面，他汀类药物治疗带来的心血管获益超过了发生糖尿病的风险，表明他汀类药物治疗具有有利的“获益—危害平衡”。

2024版《ADA指南》强调，他汀类药物治疗可能增加T2DM高危人群患糖尿病的风险，应定期监测这些患者的血糖状况，并强化糖尿病预防措施；不建议因为这种不良反应而停用他汀类药物（B级证据）。

卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）是一项在近期（＜6个月）发生卒中或短暂性脑缺血发作、无糖尿病但有胰岛素抵抗[定义为稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥3.0]的患者中开展的研究，旨在评估吡格列酮（目标剂量为45 mg/d）治疗相较于安慰剂的干预效果。研究结果显示，在第4.8年，吡格列酮组卒中、心肌梗死及糖尿病发生风险均低于安慰剂组，但体重增加、水肿和骨折风险较高。

2024版《ADA指南》建议在有卒中史、胰岛素抵抗和糖尿病前期的人群中，可考虑使用吡格列酮降低卒中或心肌梗死的发生风险，但这种获益需要与体重增加、水肿和骨折风险增加相平衡（A级证据）。同时指出，采取较低剂量可降低不良反应发生风险，但效果可能较差（C级证据）。笔者以为，低级别证据推荐需要进一步研究来探讨该药在较低剂量下的获益。

标题 -6:以人为中心的护理目标

2024版《ADA指南》提出，在有T2DM高风险的超重或肥胖成年人群中，护理目标应包括减轻和维持体重、延缓高血糖的进展及关注心血管风险（B级证据）；同时强调，护理目标的建立应充分体现以人为中心的原则，筛查、干预、监测的实施要考虑个体化的“风险—获益比”，以降低T2DM和相关合并症的发生风险。

为了提高干预效果，2024版《ADA指南》还建议，可考虑药物治疗（如用于体重管理、最大限度延缓高血糖进展、降低心血管风险）以支持以人为中心的护理目标（B级证据）。对于糖尿病进展风险极高的个体，包括BMI≥35 kg/m2、血糖水平较高[如FPG 110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L）或糖负荷2 h血糖173～199 mg/dl（9.6～11.0 mmol/L）或A1C≥6.0%（≥42 mmol/mol）]以及有GDM病史的女性，应考虑强化预防措施（A级证据）。

应该看到，2024版《ADA指南》的推荐源自于充实的研究证据。在DPP试验和DPPOS中，进展为糖尿病风险特别高（粗发病率为14～22例/100人年）的患者个体特征包括：BMI≥35 kg/m2；血糖水平较高[FPG 110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L）、糖负荷2 h血糖173～199 mg/dl（9.6～11.0 mmol/L）、A1C≥6.0%（≥42 mmol/mol）]；具有GDM病史。

相关风险模型探索了基于风险的获益情况，发现在风险最高的患者中，干预的获益也更大。DPP试验入组了符合超重或肥胖标准的高风险人群，结果显示，减重是预防或延迟糖尿病的重要影响因素，减重越多，代谢获益越大。

DPP试验和DPPOS揭示，进展为糖尿病、糖尿病病程和平均血糖水平是患者发生微血管并发症的重要决定因素。即使DPP试验期间血糖恢复正常仅为1次（相较于血糖从未正常），也与10年内较低的糖尿病和微血管并发症发生风险相关。

大庆研究观察性随访发现，在前期6年干预结束时，从IGT回归至糖耐量正常或停留在IGT状态的患者，30年内CVD和微血管并发症的发生风险显著降低。

相反，在社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中，研究者对3412例平均年龄为75岁、有糖尿病前期实验室证据[A1C 5.7%～6.4%（39～47 mmol/mol）和（或）FPG 100～125 mg/dl（5.6～6.9 mmol/L）]但不符合特定BMI标准的老年人进行了6年的观察性随访，发现仅有不到10%的受试者进展为糖尿病，更多受试者停留在糖尿病前期或血糖恢复正常。研究提示，在老年人群中是否有必要进行积极的糖尿病筛查和干预值得商榷和进一步探讨。

因此，关注患者的临床特征和心血管风险因素，并进行个体化评估、个体化干预并关注风险—获益比，才能有效提高干预效果，促进以人为中心的护理目标达成。

标题-7：延缓临床期（3期）T1DM的药物

2024版《ADA指南》新增推荐，在年龄≥8岁的2期T1DM患者中，应考虑输注替普瑞单抗（teplizumab-mzwv）以延缓症状性T1DM（3期）的发生。该药应由经过适当培训的人员在特定环境中进行管理（B级证据）。

2022年11月17日，FDA批准了一种抗CD3单克隆抗体——替普瑞单抗用于延缓8岁及以上2期T1DM儿童和成年患者进展为3期T1DM。该药疗效性和安全性的证据部分来自于一项随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验的结果。

在这项研究中，76例年龄≥8岁[55例（72%）≤18岁]的T1DM患者亲属（尚处在2期T1DM阶段）被随机分配至替普瑞单抗组（44例）和安慰剂组（32例），在门诊分别接受每天一次替普瑞单抗或安慰剂的静脉输注，共持续14 d。给药后每半年进行一次血糖随访，主要研究终点是从随机入组到糖尿病临床诊断的时间。

研究结果显示，替普瑞单抗组和安慰剂组至3期T1DM诊断的中位时间分别为48.4个月和24.4个月；19例（43%）接受替普瑞单抗的受试者和23例（72%）接受安慰剂的受试者被诊断为3期T1DM（HR 0.41；95%CI 0.22～0.78）。最常见的不良反应为一过性淋巴细胞减少（73%）；其次为皮疹（36%）。鉴于以往T1DM缺乏针对性的预防措施，替普瑞单抗可有效将T1DM的发生推迟至少2年，应该是T1DM预防领域的一个重大突破。

此外，目前正在进行大量的临床研究，旨在探索预防或延缓3期T1DM发病的方法。这些方法或用于有自身免疫证据而无症状的患者，或用于延缓3期T1DM发病后胰岛素分泌能力丧失的患者，并已初步显示出一些可喜的结果。