开拓新程，泰它西普治疗 IgA 肾病 III 期临床试验入组完成
引言
最近，一项评价泰它西普注射液在具有进展为终末期肾病（ESRD）风险的原发性 IgA 肾病患者治疗中的有效性和安全性的 Ⅲ 期临床试验已完成入组[1]。作为 lgA 肾病领域的新星，泰它西普近两年受到了众多临床专家的关注， 本文将对泰它西普治疗 IgA 肾病相关临床研究内容整理如下，以飨读者。
泰它西普用于 IgA 肾病的 Ⅲ 期临床入组完成
研究设计简介（以下数据来源于 CDE 官网）：
泰它西普此次完成患者入组的 Ⅲ 期临床研究是一项平行分组、随机化、双盲试验，由北京大学第一医院张宏教授牵头，从 2023 年 6 月 8 日首例患者入组，截至 2024 年 5 月 13 日结束入组，共入组 318 例患者。该研究旨在评估在最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂治疗的基础上，泰它西普注射液在具有进展为 ESRD 风险的原发性 IgA 肾病患者治疗中的有效性和安全性。
该研究用药方案可分为 A 阶段和 B 阶段（图 1），A 阶段是为了验证泰它西普缓解患者蛋白尿方面的有效性以及安全性，B 阶段则验证泰它西普给患者带来的长期肾脏受益。
图1 泰它西普用于 IgA 肾病的 Ⅲ 期临床用药方案（图源：文献[1]）
研究的主要终点指标为 39 周访视时，24 小时尿的尿蛋白肌酐比（UPCR） 相对于基线的变化（经对数转换的比值）以及 104 周访视时，年化估计肾小球滤过率（eGFR） 斜率[1]。
研究入组信息：
该研究的入选标准如下[1]：
1. 自愿签署知情同意书
2. 年龄 ≥ 18 岁，男女不限
3. 病理活检确诊为 IgA 肾病
4. 筛选期，访视 1 和访视 2 至少有 1 次并且访视 3 满足：24 小时尿 UPCR ≥ 0.8 g/g 或 24 小时尿蛋白 ≥ 1.0 g/天
5. 使用 CKD-EPI 公式计算得出的 eGFR 满足：eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2
6. 在随机分组前受试者已接受包括 ACEI/ARB 药物的基础治疗方案 12 周，并且在随机分组前 4 周达到 ACEI/ARB 药物最大耐受剂量/说明书最大允许剂量的稳定使用。不接受 ACEI 类和 ARB 类药物同时使用的受试者。
该研究的排除标准如下[1]：
1. 有异常实验室指标的受试者
2. 继发性 IgA 肾病患者，包括但不限于：过敏性紫癜、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等
3. 新月体肾炎（病理诊断出现 > 50%）、微小病变性肾病伴 IgA 沉积等其它类型肾小球疾病患者
4. 肾移植的患者
5. 肝硬化患者，由研究者评估
6. 随机分组前 24 周内经历了以下任何心脑血管事件的患者：心肌梗塞、不稳定性心绞痛、室性心律失常、纽约心脏病协会 II 级以上心力衰竭、中风等
7. 筛选期 2 次访视中，至少 1 次门诊坐位 SBP > 140 mmHg 或 DBP > 90 mmHg
8. 控制不良的 1 型或者 2 型糖尿病患者（糖化血红蛋白 A1c[HbA1c]> 8% 或 64 mmol/mol）
9. 随机分组前 12 周内曾使用免疫抑制剂，包括但不限于：环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯、来氟米特、他克莫司、环孢素、雷公藤等
10. 随机分组前 24 周内曾使用 CD20 抗体类药物，例如利妥昔单抗注射液等
11. 随机分组前 12 周内接受全身性糖皮质激素治疗的患者
12. 随机分组前 4 周内因活动性感染接受住院治疗或经静脉抗感染治疗
13. 活动性结核患者
14. 乙肝患者：活动性肝炎或潜伏性乙肝患者（HBcAb 阳性且 HBV-DNA 阳性的患者）；根据乙肝五项的检测结果：HBsAg 阳性的患者应排除；HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性的患者，无论 HBsAb 是阳性还是阴性，均需检测 HBV-DNA 以确定其情况：如果 HBV-DNA 阳性，患者需排除；如果 HBV-DNA 阴性，患者可参加试验，建议患者在试验期间口服恩替卡韦进行预防性抗病毒治疗
15. 丙肝患者
16. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
17. 在过去 5 年内诊断为恶性肿瘤的患者，除已治疗的皮肤基底细胞癌、有效切除的皮肤鳞状细胞癌、结肠息肉或原位宫颈癌
18. 孕妇、哺乳期妇女及试验期间有生育计划的男性或女性
19. 对于人源性生物制品过敏者
20. 随机分组前 4 周或试验药物的 5 倍半衰期（取时间较长者）内给予过任何临床试验药物的患者
21. 随机分组前 4 周内接种过活疫苗
22. 随机分组前 52 周内存在药物或酒精滥用/依赖
23. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况
此次泰它西普用于 IgA 肾病的 Ⅲ 期临床顺利完成入组，标志着泰它西普距离获得 lgA 肾病适应症更进了一步，也预示着泰它西普将在 IgA 肾病领域开拓新的征程，让我们共同期待这项临床研究的结果。那么，泰它西普在 IgA 肾病中是如何发挥其治疗优势的呢？
泰它西普治疗 IgA 肾病的作用机制及其潜在优势
IgA 肾病是一种主要以免疫球蛋白 IgA 沉积于系膜区为特征的肾小球疾病，预后通常不佳，有研究指出，IgA 肾病患者 20 年存活率仅为 64%，高达 25%～50% 的 IgA 肾病患者在诊断后的 20 年内进展至终末期肾病（ESRD）[2,3]。临床亟待寻找治疗 IgA 肾病的有效新手段。
随着近年来对于 IgA 肾病发病机制的深入研究，目前临床较为公认的 IgA 肾病发病机制为「四重打击」学说[4,5]：
图 2 IgA 肾病发病机制的「四重打击」学说（图源：文献[5]）
作为一类新型双靶点受体-抗体全人源融合蛋白，泰它西普能够双重靶向 B 细胞因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），因此，一方面泰它西普可阻断 BLyS，抑制未成熟的 B 细胞进一步发育成熟；另一方面可阻断 APRIL，抑制成熟 B 细胞分化为浆细胞，抑制 Gd-IgA1 及抗 Gd-IgA1 抗体，进而减少免疫复合物在肾脏的沉积，从而发挥从 IgA 肾病发病上游阻断疾病发生发展的作用。此前一项泰它西普治疗 IgA 肾病的 II 期临床研究已证实，泰它西普能够减少 Gd-IgA1 及免疫复合物的生成，有效降低 IgA 肾病患者的蛋白尿，从而降低疾病进展风险[6]。
泰它西普 II 期临床研究数据
泰它西普治疗 IgA 肾病的 II 期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验。招募的受试者即使接受优化支持治疗 3 个月，但 24 h 尿蛋白水平仍 ≥ 0.75 g/d。该研究按照 1:1:1 的比例，将符合标准的受试者被随机分配到安慰剂组、泰它西普 160 mg 组和泰它西普 240 mg 组。研究的主要终点是评估用药 24 周以后，24 h 尿蛋白较基线水平的变化[7]。
II 期研究结果显示，泰它西普能够显著改善 IgA 肾病患者尿蛋白。第 24 周时，240 mg 治疗组患者 24 小时尿蛋白平均水平较基线下降 0.889 g/24 h（49%，P = 0.013），泰它西普 240 mg 组和 160 mg 组患者的平均 eGFR 分别较基线增加了 2.34 mL/min/1.73 m2 和 4.32 mL/min/1.73 m2，而安慰剂组则较基线减少了 5.70 mL/min/1.73 m2（240 mg 组和 160 mg 组与安慰剂组比较的 P 值分别为 0.015 和 0.002）。此外，接受泰它西普治疗的患者 IgA、IgG 及 IgM 水平均较基线显著降低（P < 0.001）。治疗期间各组不良事件发生率相近，无重度不良事件发生[7]。
总结
除了泰它西普治疗 IgA 肾病的 II 期临床研究取得了初步结果外，前段时间，还有多项小样本量临床试验亮相于 2024 年欧洲肾脏协会年会（ERA 2024），研究证实泰它西普可降低 IgA 肾病患者的蛋白尿，同时维持肾功能的稳定，且在安全性方面表现良好[8-11]。让我们期待该 III 期临床试验的成功，期待 IgA 肾病治疗领域迎来创新方法，为降低蛋白尿、改善病理损伤以及缓解/阻止肾功能衰竭治疗带来新希望。
目前，泰它西普预注射液已在全球开展了多项临床研究。在国内，除此次完成入组的 IgA 肾病的 Ⅲ 期临床外，其用于治疗原发性干燥综合征（pSS）的国内 Ⅲ 期临床试验也已完成全部患者入组[12]，让我们共同期待泰它西普在各个治疗领域的成果。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献
[2] Le W, Liang S, Hu Y, et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(4):1479-1485.
[3] Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.
[4] 鲁芳草,袁红伶.IgA肾病发病机制研究进展[J].临床肾脏病杂志,2022,22(02):166-171.
[5] Gentile M, Sanchez-Russo L, Riella LV, et al. Immune abnormalities in IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023;16(7):1059-1070.
[6]Wu L, Du X, Lu X. Role of telitacicept in the treatment of IgA nephropathy. Eur J Med Res. 2023;28(1):369.
[7]Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506.
[8] Lingqiu Dong, et al. Efficacy and safety of telitacicept in IgA nephropathy: a real-world study. ERA 2024.
[9] Yuting Pan, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept in IgA Nephropathy: A Retrospective Study. ERA 2024.
[10] Wanhong Lu, et al. Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy. ERA 2024.
[11] Mohammed Haji Rashid Hassan, et al. Efficacy and safety of Telitacicept combined with low-dose mycophenolate mofetil in IgA nephropathy. ERA 2024.
[12] 荣昌生物泰它西普干燥综合征完成国内Ⅲ期临床入组[EB/OL].https://www.remegen.cn/index.php?v=show&cid=39&id=1987
最后编辑于 2024-06-27 · 浏览 8299
