新生儿早发型败血症并发的急性肾损伤危险因素分析

本文作者：汪 漫 李禄全 李晓文

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染与免疫罕见病科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

本文发表于《临床儿科杂志》2024年第42卷第6期

本文推荐引用格式：

汪漫, 李禄全, 李晓文. 新生儿早发型败血症并发的急性肾损伤危险因素分析[J]. 临床儿科杂志, 2024, 42(6): 520-525 DOI:10.12372/jcp.2024.23e1250

WANG Man, LI Luquan, LI Xiaowen. Analysis of risk factors for early-onset sepsis associated acute kidney injury in neonates[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2024, 42(6): 520-525 DOI:10. 12372/jcp.2024.23e1250

摘要：目的 分析新生儿早发型败血症（EOS）临床资料，探索影响新生儿早发型败血症并发急性肾损伤（AKI）的危险因素。方法 通过回顾分析2018年1月至2022年4月于新生儿科病房住院的EOS患儿的临床资料，将满足新生儿改良KDIGO AKI诊断标准的患儿设为AKI组，按照1∶2配对，纳入不合并AKI患儿设为NAKI组，比较临床资料，调查分析影响新生儿早发型败血症并发急性肾损伤（ESA-AKI）的危险因素。结果 研究期间共纳入AKI组70例，NAKI组140例。单因素条件logstic回归分析发现，入院日龄大、母孕期高血压、窒息、入院时血尿素氮和肌酐水平高，合并中重度贫血、肺出血、动脉导管未闭、感染性休克，小剂量多巴胺、美罗培南暴露以及手术是AKI发病的危险因素，AKI组死亡或放弃治疗率高（P＜0.05 )。结论 在早发型败血症群体中，对于入院日龄大、窒息、母孕期高血压，入院时血尿素氮和肌酐水平高，合并中重度贫血、肺出血、动脉导管未闭和感染性休克，使用多巴胺和美罗培南以及手术的EOS患儿，需警惕入院后AKI发生。

关键词：急性肾损伤；早发型败血症；危险因素；新生儿

新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）是指新生儿出生后3天内被病原体感染所引起的全身炎症反应综合征，是新生儿发病乃至死亡的主要原因之一^[1-2]。急性肾损伤（actue kidney injury，AKI）是败血症引发的常见器官损伤之一，败血症并发的AKI（sepsis associated actue kidney injury，SA-AKI）会显著增加患者不良预后比例及死亡率^[3-5]。

SA-AKI的机制复杂，多项研究报道肾脏局部炎症、先天性免疫激活、补体激活、氧化应激、线粒体和微血管功能障碍、缺氧、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）功能障碍和代谢重编程都可能导致SA-AKI^[6-9]。目前有关SA-AKI的研究多为儿童整体人群，且主要针对SA-AKI患儿死亡或者不良预后的危险因素分析，仅少量文献报道入院时低血小板计数、入院24小时内乳酸最高、舒张压低、全身血管阻力指数低、血液学和免疫学合并症、恶性肿瘤、慢性肾脏疾病史、腹部感染、入院时疾病严重程度和脓毒症识别后24小时内最低收缩压≤同年龄和性别的P₅是SA-AKI的危险因素^[3-5,10]，但这些主要针对严重脓毒血症及脓毒性休克儿童群体，新生儿未见报道。本文通过回顾性分析我院新生儿科EOS患儿临床资料，分析影响新生儿ESA-AKI发病的危险因素，以期为临床诊断及针对性防治提供理论基础。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾分析2018年1月至2022年4月于重庆医科大学附属儿童医院新生儿科病房住院的败血症患儿的临床资料。纳入标准：①入院日龄≤3天；②满足2019版新生儿早发型败血症诊断及治疗专家共识诊断标准^[1]。排除标准：①先天性肾脏或泌尿道畸形；②排除败血症发作后肌酐值缺失及少于2次肌酐值测量患儿；③住院时间＜7天；④入院相关指标评判缺失。

根据是否合并AKI分为AKI组与NAKI组，AKI采用2019版改善肾脏疾病预后全球协作组（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）改良新生儿AKI诊断标准^[11]：① 48 小时内血清肌酐增高≥0.3mg/dL（26.5μmol/L）；②过去7天内血清肌酐水平增高至≥基础值的1.5倍；③24小时内尿量＜1.0 mL/(kg·h)。满足以上任意1条标准即可诊断。对照组按照胎龄、出生体重和入院时间进行1∶2匹配，为仅诊断EOS患儿，筛选流程见图1。

1.2 研究方法

收集并分析患儿的相关基线资料（包括性别、双胎或者多胎和分娩方式等），母孕期情况（如有无妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前糖皮质激素使用情况等），围生期情况（有无胎膜早破≥18h、羊水污染、窒息等），实验室数据（入院肌酐值、血尿素氮、钾离子水平、出院前肌酐值、入院血糖、出生3d内最高不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞（immature/total neutrophil，I/T）比值、最高C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）值以及最低血小板值，血培养等，AKI发生前临床合并症，AKI发病前治疗方案和预后。

1.3 统计学分析

数据使用R语言统计软件进行处理和分析。采用单因素条件logistic回归分析早发型败血症合并AKI的独立危险因素，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2  结 果

2.1 一般情况分析

研究期间满足ESA-AKI患儿共计97例，排除期间27例（22例住院时间＜7d，5例入院基线资料缺失），最终AKI组纳入70例，对照组按照入院年份、胎龄和出生体重进行1∶2配对，共计纳入140例，比较两组患儿一般资料、母孕期间情况及围生期情况。

本研究发现AKI组51.4%（36/70）患儿在入院2天内发生AKI，81.4%（57/70）患儿在生后1周内发生AKI。结果表明入院日龄大、窒息、母孕期高血压增加EOS患儿AKI发病风险（P＜0.05），见表1。

2.2 实验室指标比较

AKI组血培养阳性为15例，阳性率为21.4%（15/70），其中革兰阳性菌6例（表皮葡萄球菌5例和屎肠球菌1例），革兰阴性菌9例（肺炎克雷伯杆菌7例和黏质沙雷菌1例）；NAKI组血培养阳性为22例，血培养阳性率为15.7%（22/140），其中革兰阳性菌10例（表皮葡萄球菌3例、头状葡萄球菌2例、金黄色葡萄球菌1例、人葡萄球菌1例、粪肠球菌2例和屎肠球菌1例），真菌1例（白色假丝酵母菌1例），革兰阴性菌11例（肺炎克雷伯杆菌5例、大肠埃希菌2例、黏质沙雷菌2例、植生拉乌尔菌1例和弗氏柠檬酸杆菌1例）。两组血培养阳性率和革兰阴性菌比例均无明显差异（P＞0.05）。

单因素分析发现，入院时血肌酐值和血尿素氮值高是EOS患儿AKI发病的危险因素（P＜0.05），见表2。

2.3 临床合并症比较

两组患儿合并颅内感染、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿坏死性小肠结肠炎、颅内出血、缺血缺氧性脑病、低蛋白血症、高钾血症和胃肠穿孔发病率无明显差异（P＞0.05）。

单因素分析发现，合并中重度贫血、肺出血、动脉导管未闭和感染性休克是EOS患儿AKI发病的危险因素（P＜0.05），见表3。

2.4 治疗方案及预后比较

研究期间所有患儿均给与抗感染治疗。与NAKI组相比，AKI组患儿布洛芬、咖啡因、肺泡表面活性物质、替考拉宁、万古霉素、氨基糖苷类抗生素、亚胺培南西司他丁、青霉素类、抗真菌类抗生素、呋塞米、机械通气、中心静脉置管和住院时间无明显差异（P＞0.05），AKI组死亡或放弃治疗率高于NAKI组（15.7%对7.1%，P＜0.05）。

单因素分析发现，小剂量多巴胺、美罗培南暴露和手术是EOS患儿AKI发病的危险因素（P＜0.05），见表4。

3 讨 论

及时了解新生儿ESA-AKI的危险因素有利于早期采取积极的针对性治疗措施，降低AKI的发病并改善其预后。本研究发现入院日龄大、窒息、母孕期高血压、入院时血尿素氮和肌酐水平高，合并中重度贫血、肺出血、动脉导管未闭、感染性休克，小剂量多巴胺和美罗培南暴露以及手术是EOS患儿并发AKI的危险因素。因此，临床上对于存在上述危险因素的EOS患儿，要高度警惕AKI的发生，及时采取有针对性的防控措施，从而降低AKI的发生率，改善其预后。

本研究发现入院日龄大、窒息和入院时血尿素氮水平高是EOS患儿并发AKI的危险因素。Ozkaya等^[5]对52例严重脓毒症患儿进行分析发现AKI组较对照组的入院时尿素水平显著升高，但可能由于样本量小，其多因素分析无统计学意义，与之类似，本研究入院尿素水平高，可能与肾小球滤过率降低相关。而窒息与AKI的关系已广为报道，研究发现窒息可导致多器官功能障碍和心排血量的重新分配，减少肾、胃肠道和皮肤灌注以维持脑和心脏灌注，从而导致肾脏缺氧^[12]，又由于肾实质细胞无氧呼吸能力有限和对再灌注损伤的高度敏感^[13]，因此窒息后易导致肾损伤的发生。同时，本研究发现入院日龄与AKI有一定关系，本研究中ESA-AKI超过半数为入院2天内发生，考虑在EOS背景下新生儿AKI进展快，因此尽早入院或可及时发现肾功能异常从而及时采取针对性措施避免病情进一步加重。

本研究发现入院时血肌酐水平高、母孕期高血压是并发AKI的危险因素。Chan等^[14]对成人肺移植术后患者分析发现术前血清肌酐水平升高是AKI的独立危险因素。此外，一项对成人重症监护室住院的患者分析发现在入院的前48小时内，肌酐的小幅升高与AKI、肾脏替代治疗和死亡密切相关^[15]。本研究同样发现AKI组入院时血肌酐值显著升高，可能有如下原因：一方面，有研究报道母孕期高血压与新生儿肾功能损伤有关^[16]，母孕期高血压可导致全身小动脉易发生痉挛，导致胎盘血流量下降，从而导致胎儿肾脏关注不足^[17]，同时胎盘功能障碍也可导致导致胎儿摄氧不足发生宫内慢性缺氧，导致宫内窘迫、早产、新生儿窒息等多种不良妊娠结局^[18]，从而导致胎儿宫内肾脏器官的发育不全及功能受限。另一方面，入院时血肌酐值高可能是由于ESA-AKI进展快、发生早所致。有研究表明，在液体难治性感染性休克患儿中87%患儿在入住PICU后48小时内发生AKI^[3]，与之类似，本研究发现AKI组患儿入院2天内AKI发生率为51.4%（36/70），表明EOS患儿2天内肾功能恶化较为严重。因此，关注EOS患儿母体妊娠期高血压与入院时血肌酐值，针对性预防AKI或可降低AKI的发生，改善其预后。

本研究单因素分析发现肺出血增加新生儿ESA-AKI发病风险。仅有少量文献表明，肺出血是AKI死亡的独立危险因素^[19]，未见相关肺出血与AKI发病关系研究。肺出血与AKI关系复杂，考虑如下原因：一方面肺出血可导致肺部氧合障碍，可出现呼吸衰竭导致低氧血症发生，缺氧直接影响肾脏组织细胞氧供而导致肾脏损伤；另一方面，大量出血可导致肾血流量降低，肾脏灌注不足以致肾前性AKI。同时AKI后炎症反应可致肺内皮细胞损伤加重肺出血^[20]。此外，有研究表明，窒息可导致凝血功能异常从而导致出肺血增加，推测与窒息导致肝功能损害从而导致凝血因子合成减少有关^[21]。本研究AKI组窒息患儿比例高，可能与肺出血有一定关系。

多项研究报道贫血、休克和动脉导管未闭可造成重要器官尤其是肾脏的损伤。本研究发现，上述因素会增加EOS患儿AKI发病风险。其中贫血会导致肾脏的氧供减少，造成肾性肾损伤，后两者则会造成肾脏的灌注不足，为肾前性肾损伤，上述因素皆会引发新生儿AKI^[22-23]。Stanski等^[24]通过调查233例感染性休克儿童中发现，18%患者在PICU住院周内发生重度持续性AKI，且重度持续AKI患者需要肾脏替代疗法及具有较高的28天内死亡风险。近期有研究表明RAAS在感染性休克并发AKI中有着重大意义，推测在感染性休克的情况下，内皮损伤导致血管紧张素转换酶功能障碍或缺乏，血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化减少，并导致血管紧张素Ⅱ缺乏，其可收缩肾脏入球小动脉及出球小动脉，改变肾小球灌注压加重血管舒张性休克^[25]。同时，肾素是RAAS的上游分子，在血管紧张素转换酶功能障碍时会促进肾素释放，肾素与白细胞上的肾素受体（原）结合，导致促炎细胞因子的产生，这也会加重血管舒张性休克和脓毒症时的终末器官损伤 ^[26]。贫血在CRP<1mg/L 的新生儿中被发现与AKI呈正相关，肾脏作为缺氧最敏感器官，贫血会导致血红蛋白含量下降继而携氧能力降低且贫血期间肾血流量不会代偿增加，从而造成AKI的快速进展^[27]。

不同药物与AKI发生已经广为报道，选择合适药物或可降低AKI的发生。本研究发现美罗培南、小剂量多巴胺暴露是并发AKI的危险因素。关于美罗培南与急性肾损伤的研究成人研究中多见，王彦娥等分析肾毒性药物与AKI关系发现，美罗培南是AKI发病的独立危险因素^[28]。也有研究表明，美罗培南主要通过肾脏消除，肾功能下降则会导致美罗培南的主要清除途径受阻，其清除率降低继而增加血药浓度和延长半衰期导致可能出现毒性^[29]。此外，本研究发现AKI组感染性休克比例高，表明AKI组感染重，考虑到临床上经验性使用美罗培南，虽然本研究对两组患儿血培养阳性中革兰阴性菌占比无统计学意义，但由于EOS患儿血培养阳性率低，不能完全排除实际革兰阴性菌感染比例高从而增加美罗培南用药的可能。关于美罗培南与AKI关系研究需考虑基础疾病、血药浓度及联合用药的情况，考虑本文局限性，需进一步研究证明美罗培南对新生儿肾功能的影响。本研究还发现AKI组手术和死亡及放弃治疗率高，新生儿AKI在危重新生儿中更为常见，这也就不难理解AKI组手术、死亡及放弃治疗率高。

本研究采用1∶2配对病例对照设计的条件logistic回归分析方法，可在样本量较少的情况下提高检验效率，消除混杂因素。本研究不足之处，由于败血症时液体负荷增多可能会导致血液稀释进而影响血清肌酐水平^[5]，可能导致病例数少于实际人数；此外，与本研究采用诊断标准不同，国外研究多采用国际儿科脓毒症共识会议标准的重度脓毒症或血培养阳性的败血症患儿作为分析对象^[4-5,10,24]，同时考虑到病房血培养结果慢，且血培养阳性率低，故本研究部分病例仍采用临床诊断，因此，本研究具有一定局限性；本研究为回顾性研究，无法就AKI与观察到的相关性之间的因果关系做出声明。

综上，本研究显示多种因素可增加EOS患儿AKI发病的风险，积极对上述危险因素采取措施可能降低新生儿ESA-AKI的发病率。此外，本研究提示临床诊断中关注EOS患儿母孕期高血压和入院时血肌酐水平，治疗时注意美罗培南和其他肾毒性药物的使用或联用或可防止EOS患儿AKI发生乃至进一步恶化，为患儿ESA-AKI临床诊断及其用药提供理论依据。

参考文献：略。