艾伯维、默克、诺华等20余家TOP药企的行业观点：GMP早期开发小分子质量标准

发布于 2024-06-24 · 浏览 1743 · IP 上海上海

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本文来自于艾伯维、默克、诺华等20余家TOP药企共同成立非营利组织IQ联盟（Innovationand Quality Consortium）所发表的文章，我这还挺感兴趣，但是不是分析/质量岗位，对于一些名称可能理解不到位，还请理解，觉得不错，可以帮忙分享一下，感谢！这个一个系列文章，后面还会持续更新，敬请期待药物研发客

GMP早期开发小分子质量标准：行业视角（第五部分）

Early Development GMPs for Small-Molecule Specifications: An Industry Perspective (Part V)

IQ联盟代表探索并定义在早期开发中应用GMP的常见行业方法和实践。

作者是国际药物开发创新与质量联盟（IQ Consortium）的一部分，探索和定义了在早期开发中应用GMP时常见的行业方法和实践。该联盟的一个工作组旨在制定一套建议，帮助该行业确定机会，以缩短首次人体研究的准备时间并降低开发成本，同时保持所需的质量标准并确保患者安全。本文是该系列的第五篇论文，重点介绍质量标准。

国际药物开发创新与质量联盟（IQ Consortium）成立于2010年，由超过25家制药和生物技术公司组成，其使命是推进全球医药产品基于科学和科学驱动的标准和法规。在前几期的《制药技术》杂志中，IQ联盟的“早期开发中的GMPs工作组”撰写的论文描述了对早期开发（Ⅰ期至Ⅱa期）中良好生产标准（GMP）提出更明确和综合建议的愿望和理由（1-4）。在本期《制药技术》中，IQ Consortium提出了在早期开发标准中对原料药（DS）和药品（DP）进行分析评估和控制的建议。这些建议考虑了早期开发临床试验与后期开发临床试验的差异，并为激发早期开发标准的讨论提供了一个起点。

以前关于基于科学的标准主题的行业立场没有解决早期开发需求，也没有区分标准在早期和后期开发中的作用（5）。在临床前和早期开发期间，主要重点是将产品推向临床进行安全性和初步疗效评估。由于早期开发的失败很高，因此需要确保患者安全的一致标准。在后期开发过程中，随着临床重点从安全性扩展到包括疗效，以及产品和相应的合成和制剂工艺发生重大转变（例如，在放大过程中合成路线的变化，制剂从适合目的（fit-for-purpose）到适合商业生产的稳健配方和工艺的演变），标准也会发生变化。因此，早期开发标准还应侧重于那些被确定为对控制产品质量至关重要的测试和验收标准，重点是患者安全，并得到临床前和早期临床安全性研究的支持。

表1：提出用于早期开发的临床原料药（DS）标准。

¹除验收标准外，还可使用内部目标在拟定的3倍ICH鉴定（0.3%）或界定（0.5%）限值下触发行动。表2提供了基于GLP安全性研究初始批次与1期至2a期临床研究生产批次水平的单个杂质的鉴定方案。²对于具有两个或多个手性中心的DS，由于分子的复杂性，在早期开发中可以使用特定的旋转(specific rotations)来监测手性纯度。手性杂质也可以在上游进行监测和/或控制。³合成过程早期步骤中使用的溶剂可以作为内部标准进行监控。⁴物理性质，如多晶型和粒度分布，整个开发过程通常作为非标准表征测试来监测。随着开发向商业化发展，可能会订入标准。⁵内部测试可以在最终DS的发布测试之外进行，也可以代替放行测试。内部测试的目标验收标准可能比放行测试标准更严格。注意：NMT不超过。ICH是国际协调会议。ROI是灼烧残留物。ADI是可接受的每日摄入量。

基于该IQ工作组成员积累的行业经验，本文作者提出了DS和DP的标准化早期标准测试和验收标准，本文将对此进行讨论。除了放行和稳定性测试外，还考虑了通常不属于正式标准的内部测试和验收标准。执行这些测试是为了收集信息以了解产品和过程，或允许更严格的控制（即，目标标准比放行测试标准更严格），以确保产品质量在整个产品重新测试期间保持不变。根据在早期开发中获得的信息，随着后期开发的重点转移到工艺和产品性能和一致性上，可以包括其他属性（例如水分）的额外测试和验收标准;最终与可用的ICH指南保持一致（6）。

本立场文件的范围特意局限于传统的小分子，这些小分子被配制成固体口服制剂，用于美国监管备案，希望在全球所有监管区域之间建立一致性。然而，据信所提出的概念可以很容易地适应其他剂型和给药途径。尽管设计为行业提案，但人们认识到，每家公司都需要根据其各自的业务需求来评估这些DS和DP标准建议。

拟议的原料药标准

用于首次人体（FIH）GLP药物安全性研究的DS（本文中称为“毒理批次”）是定义早期临床DS标准的产品生命周期的基本部分。对于毒理批次中使用的DS，在收集有关杂质、结构鉴定、工艺清除能力、返工处理程序以及对安全研究的潜在影响的知识时，通常会使用内部目标而不是正式标准。DS毒理批次通常要经过一系列测试，以确认性状、鉴别、含量和杂质。主要目标是：

l确保对测试动物施用正确的DS（通常通过核磁共振或红外线等光谱分析进行）

l确定DS的正确效力值，以确保动物的正确剂量

l定量杂质以进行毒理学鉴定。

对于用于临床研究的DS，除了用于GLP毒理学批次测试之外，可能需要额外的测试和对照。该测试可能与DS毒理批次相似，但具有既定的验收标准。在早期开发中，关于合成路线的知识深度仍在不断发展，DS尚未完全表征。因此，最初的临床验收标准通常基于目标标准（见表1），在GMP临床DS的处置过程中评估从毒理批次中确定的安全限值。如果毒理批次也是用于临床研究，其优点是可以保证临床研究的杂质限度。在这种情况下，可以根据毒理批次测试的结果建立DS临床处置的正式标准。为了进一步强调对早期DS标准的期望差异，作者在以下各节中提出了一组标准化的临床DS标准属性。

性状。性状或外观是描述DS视觉属性的测试。尽管在测试方面技术上很简单，但由于分析师之间的视觉观察可能存在差异，它可能会成为许多讨论的主题。本标准的重要方面是确保DS内没有可见的污染或异常外观。推荐的早期验收标准通常是颜色范围较广（例如，“白色到几乎白色到浅黄色粉末”），因为在早期开发中，与DS颜色相关的批次历史通常很少。如果已知DS具有固有颜色，则应相应地调整标准。

鉴别。在早期临床发布的DS标准中至少执行一种形式的辨别化学鉴定（ID）测试。该测试确保所给药的药物可追溯到安全性研究中合格的同一化学实体。通常采用光谱方法（如红外）进行单次鉴定测试。通常，光谱法将DS与已知批次进行比较，该批次已通过多种分析方法进行了充分表征。

反离子。如果存在反离子，通常占DS的相对较大的百分比，因此对于了解整体效力很重要。推荐的验收标准是“报告结果”，同时积累批次数据并评估分析方法的可变性。如果DS对极端反离子水平（例如，吸湿性的变化）敏感，则可以实施内部目标，以前瞻性地提醒内部产品开发团队任何潜在问题。

含量。含量是用于确定相应临床DP的准确剂量浓度的关键DS成分。推荐范围为97.0%至103.0%（校正无水重量），基于HPLC-UV方法的典型测定变异性和早期临床研究所需的可接受准确度范围。对于需要更宽接受范围的特定情况（例如，合格杂质含量升高），可以根据理由修改该范围。在没有参考标准品的情况下（初始DS批次可能就是这种情况），可以使用指定的化学效价因子得出测定值，该化学效价因子考虑了存在的相关物质、残留溶剂、水分、反离子和无机杂质。

杂质和降解产物。在药物开发的所有阶段，除了最初的微剂量研究（initial microdose studies）外，都需要通过DS标准控制有机杂质和降解产物。如前所述，了解Tox批次中合格的杂质的概况对于建立早期临床DS中杂质的验收标准至关重要。监测临床DS中存在的降解产物和杂质也很重要，这些产物和杂质在毒理学研究中可能不合格。

在早期开发阶段，与临床候选药物的接触有限，参与这些早期临床研究的个体数量很少。与晚期开发相比，患者安全的风险相对较低（7,8）。因此，该IQ工作组建议将早期DS中的杂质控制在比ICHQ3指南（9，10）中定义的水平高三倍（3X）的水平。正如这些指导文件的序言所阐明的，ICH杂质指南适用于接近最终商业申请提交点的药品。基于这些早期临床研究中较短的暴露时间，在早期临床开发期间应用这些商业ICH期望是不合适的。针对早期开发中的DS杂质的3倍ICH建议转化为单个杂质的合格阈值是商业ICH Q3A限值的三倍。具体而言，对于最大日剂量≤2g/天，建议早期阶段DS杂质鉴定阈值为0.5%或3mg/天摄入量，以较低者为准。人们认识到，行业内的个别公司可能会根据个人开发计划中的安全性评估，选择在早期开发中应用不同的杂质鉴定阈值。

同样，对于未经毒理学研究鉴别的未知杂质，建议将鉴定（ID）阈值定为ICH Q3A限值（0.3%）的三倍。对于已经合格的未知杂质，可以设置更高的ID阈值。预计随着开发的进展，将从毒理学的角度对杂质进行评估，必要时进行适当限定，并相应地更新相关标准。在开发后期（2b期及以后），当更多的患者群体长时间暴露于临床候选药物时，应缩小不合格杂质的DS标准，以接近商业ICH指南中概述的限值。表2提供了各种杂质情况的示例，以说明拟议的早期临床鉴定和界定阈值的利用及其对几个示例DS批次的可接受性的潜在影响。所有包含的例子都假设最大日剂量为<2g/天，并且单个杂质是非遗传毒性的。

表2：早期开发中的原料药（DS）杂质情景数据示例。

对于超过0.5%阈值但有毒理学数据支持的单个杂质，DS中不超过（NMT）1.0%的上限适用于此开发阶段。在某些情况下，如果杂质的含量更高，或者如果特定化合物显然也是已知的代谢物，则大于1.0%的上限是合理的。无论哪种情况，都需要仔细审查杂质谱，以确保临床批次的质量适合预期用途，并根据毒理批次杂质谱的预计暴露水平进行比较。这可以通过使用内部目标来触发，这些目标具有与上述鉴定限或界定限相对应的警报。对于总杂质，验收标准通常与对单个杂质的了解相关。总杂质的上限为3.0%，适合这一开发阶段。但是，如果DS中存在许多合格杂质，则总杂质的较高上限可能是合理的。

手性杂质。手性杂质通常与任何其他具有已知结构鉴定的杂质或降解产物具有相同的标准，因此建议的标准为NMT1.0%。然而，次要对映异构体的目标限度可能因对其药理活性、毒理学鉴定、代谢途径和合成过程的清除能力的理解而异。有时，由于色谱分离的挑战，很难确定具有多个手性中心的DS的绝对手性纯度。对于这些分子，特定旋转可用于监测早期和晚期开发中的手性纯度。控制DS中手性杂质的另一种可接受的方法是监测起始材料的手性纯度或在中间阶段，在中间阶段可以很容易地制备相应的异构体并开发手性色谱方法。

残留溶剂。残留溶剂控制的早期开发标准通常使用ICH规定的限值来设定，包括考虑2类溶剂的最大日剂量（选项2）（11）。如果残留溶剂水平可能超过ICH限值，则早期开发的标准限值可能会高于这些ICH限值，前提是它们实际上基于制造工艺能力，并且具有低毒性潜力（例如，与DS形成溶剂化物的3类溶剂）。除了设定标准的ICH验收标准外，通常由适当的药物安全组织提供对已知安全数据的评估并证明其合理性。通常的做法是，只对合成过程后期步骤（例如，最终重结晶和最后合成步骤）中使用的非I类溶剂设定验收标准，同时确保所有溶剂都通过中间体和/或最终DS的内部/表征测试。

其他内部/表征测试

除了已经描述的标准测试外，还有几项常规执行但未包含在标准中的测试，这些测试旨在收集有关DS的信息，因为化合物在工艺和分析开发过程中不断推进。这些测试通常与工艺一致性有关，在早期开发阶段，有时会根据有限的制造经验设置广泛的限制。相反，建议在获得制造经验时通过内部/表征测试收集数据。当可以根据化合物的经验引入有意义的限制时，这些测试可能会成为正式标准的一部分。下面将讨论这些额外的表征测试。

潜在的诱变杂质。诱变性或潜在致突变性杂质的限值一直是业界广泛讨论的主题，因为ICH目前正在起草有关该主题的M7指南（12）。虽然这类杂质的格局不断发展，但建议遵循现有指南，例如2007年CHMP遗传毒性杂质限度指南，直到ICHM7最终确定（13）。

无机杂质。无机杂质通常分别使用美国药典（USP）总章<281>和<231>通过灼烧残留物（ROI）和重金属测试进行监测。早期开发中对ROI的建议是NMT1.0%的内部标准，并知道随着开发的进展，该标准可能会收紧。目前的USP重金属测试通常对DS合成路线中使用的许多金属不敏感，目前也计划在不久的将来退役。因此，残留金属通常通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）或ICP-原子发射光谱法（OES）或其他一些金属特异性测试进行内部监测。这些金属的推荐限值是EMA指南（14）中规定的限值。本指南为许多常见的金属催化剂和金属试剂提供了分类和允许的每日接触量（PDE）。本指南中未包含的金属限值应与内部产品开发团队和适当的药物安全组织讨论。

水分、多晶型和粒径。提出的水分、多晶型和粒径分布（PSD）的内部标准都是早期开发化合物的“报告结果”。对于水分，关于化合物在早期开发中对水分的敏感性的信息通常有限。尽管收集数据很重要，但最初的验收标准应该是“报告结果”，除非已知产品质量对水敏感。如果DS是已知的水合物或被证明具有吸湿性，则通常在DS标准中确定目标含水量范围。

X射线衍射、拉曼和固体NMR可用于监测DS的多晶型。由于多晶型会影响溶解度、稳定性和生物利用度，因此在稳定性研究期间通常会监测形式的任何变化。

粒径分布（PSD）对于将DS配制成所需制剂的能力至关重要。在早期开发中，许多配方相对简单（例如，瓶装粉末），PSD信息通常仅作为内部测试收集用于开发目的。然而，在某些情况下（例如，低剂量片剂、吸入产品），值得考虑一个合适的PSD目标，该目标通常与制剂开发小组合作设定。

要考虑的其他检查。出于数据收集目的，其他测试可被视为附加标准测试或非标准测试。例如，DS的某些物理化学性质，例如水溶液的pH值、熔点/范围和折射率，可以根据DS的物理性质及其预期用途来考虑。同样，可能需要指定需氧微生物的总数、酵母菌和霉菌的总数，以及DS中是否存在特定的令人反感的细菌（例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌）。如果是这样，则应使用药理程序适当确定这些。

拟议的DP标准

在药物开发的早期阶段，影响DP性能的质量属性通常不为人所知。监管标准应侧重于确保在临床中实现准确和可重复的剂量，并且患者安全不受损害。对于许多测试，重要的是获取、报告和监测表征数据，以便在表征化学品、加工和包装敏感性的背景下了解DP。随着产品开发的继续，DP的配方和工艺以及相应的分析方法通常会发生重大变化。标准随着其他知识的获得而发展（例如，收紧或扩大验收标准，增加测试）。

正如本文引言中提到的，作者特意将范围限制在口服制剂上，重点是美国备案。以下各节概述了早期开发中使用的瓶中粉（PIB）、胶囊中粉（PIC）以及片剂和胶囊的拟议标准。

瓶装粉末和胶囊粉标准。PIB配方是早期临床试验中最简单的DP表现形式。它涉及将DS即兴复合成溶液或混悬液用于口服给药。PIB的开发需要对DS进行溶解度评估，并根据预期的临床剂量范围选择药学上可接受的载体。然后通过将DS称重到适当尺寸的瓶子中，以便在临床现场使用所选载体进行复溶来制造DP。通过选择PIB进行临床试验，可以大大减少产品开发资源和时间，因为没有正式的配方开发，因此不需要对稳定性、含量均匀性和溶出度进行额外的分析测试。

由于瓶中只称量纯DS，因此可以很容易地使用DS的放行标准来放行DP。因此，最初用于放行DS的外观和识别测试结果也可用于DP。同样，DP的初始杂质结果通常取自DS放行数据，并作为推荐的DP稳定性评估的一部分对降解产物进行监测。对于PIB测定，90.0–110.0%范围涵盖了该制剂在填充重量中观察到的典型变异性。通常对重组的PIB进行稳定性研究，以支持其在推荐的储存条件下在临床场景的使用，以及保存和给药时间。

建议仅将验证剂量单位的均匀性作为内部标准测试。在打算在临床现场称重的PIB情况下，在放行测试期间进行简单的重量检查可确保瓶中含有足够的DS。如果这种重量检查是作为过程控制的一部分进行的，则可以从DP标准中省略。如果PIB的全部内容物用于制备临床给药溶液，并且瓶中仅提供少量材料（例如，1-2mg），则可能需要更合适的定量分析技术（例如色谱法）来验证剂量浓度的准确性。

与PIB类似，PIC配方是胶囊中纯DS的另一种简单呈现。PIC还提供剂量灵活性，但具有允许轻松制造匹配安慰剂的额外优势。与PIB相比，其开发过程中唯一的主要区别是应对DS与胶囊壳进行相容性研究，以选择合适的胶囊。

表3：瓶中粉（PIB）和胶囊粉（PIC）的拟议标准。

早期开发中使用的典型PIC标准测试与PIB配方中使用的PIC标准测试相当（见表3）。具体而言，外观、鉴别和含量都依赖于DS放行结果。PIC剂量单位的均匀性根据USP总章<905>进行，但如果它是过程控制的一部分，则可以将其作为监管标准省略。此外，建议根据USP通用章<701>进行崩解测试，以确保胶囊破裂以允许药物释放以供吸收。

片剂和胶囊标准。在早期开发中，用于口服给药的片剂和胶囊通常采用“适合用途”的制剂方法，旨在适用于各种化合物，最终目标是促进快速进入FIH临床试验。在片剂和干灌装胶囊（DFC）的情况下，这些配方通常采用非反应性稀释剂、崩解剂和润滑剂的干混合物或颗粒来帮助加工。如表4所示，对于早期开发中使用的胶囊和片剂，经常建立标准化标准，这些标准可以分为以下属性：

性状和鉴别：制剂的视觉描述和活性剂量的正确识别对于临床研究的完整性至关重要，因此是DP标准中应包含的重要属性。外观说明书应注明剂型的外部颜色和形状。通常，一次鉴别测试就足够了，并且可以通过将样品保留时间或光电二极管阵列光谱与比较器DS批次的光谱进行比较，从用于测定或杂质的HPLC测试中得出。

表4：片剂和胶囊的拟议标准。

含量：对于早期开发中使用的大多数片剂和胶囊制剂，通常可达到和控制90.0–110.0%的检测标准，并确保剂量完整性和患者安全。此外，该验收标准提供了合理的配方过程控制，同时考虑到早期开发中典型的检测变异性和配方不一致，因为在此阶段通常观察到的杂质/降解产物水平较高。

杂质和降解产物：与早前的DS提案类似，建议在早期阶段对DP中的杂质和降解产物应用三倍于ICH Q3B指南中所列的鉴定和界定阈值（无论每日最大剂量如何）。对于早期开发中未指明的单个降解产物，建议的限值为NMT1.0%。由于配方辅料、DP制造工艺和DP分析方法的额外变异性，早期DP中总降解产物的限值为5.0%，高于DS中总杂质的相应限值3.0%。

在早期开发中，这些限制是合理的，因为临床研究的规模和持续时间有限，并且关于早期候选药物对水分、水解和氧化的敏感性的稳定性信息仍在获得中。在开发后期，在更好地了解化合物敏感性后，可以实施过程控制、配方设计和产品保护策略，以最大限度地减少产品降解，从而证明更严格的降解产品控制是合理的。

剂量单位的均匀性：剂量单位中活性物质的均匀性对于临床试验的完整性和患者安全非常重要。USP总章<905>中定义了验收值指南。这些验收标准为批次均质性设定了最低标准，并且在胶囊和片剂的所有开发阶段都应该可以达到。

水分：如DS所述，如果已知产品质量或性能对水敏感，则只需建立DP标准来控制研究胶囊或片剂剂量中的水分。随着开发的进展和对产品在水存在下的性能和稳定性的更多了解的获得，可以根据需要应用标准，以释放、保质期或两者兼而有之。

溶出和崩解：对于快速溶出速释制剂，建议将崩解作为监管备案标准。溶出可以作为内部标准进行（即，报告结果没有定义的验收标准），以在早期开发期间收集产品知识（例如，对于难溶性药物）。随着在建立体外-体内相关性（IVIVC）方面获得更多知识，应在后期开发（即2b期及以后）建立溶出验收标准。

要考虑的其他检查。根据需要，可以将其他测试添加到DP标准中。例如，如果在DP制造过程中使用溶剂，则应测试残留溶剂。与DS类似，可以考虑进行微生物试验，但可以进行风险评估，以证明在早期开发中未将该试验纳入固体口服制剂的标准中是合理的。

一些过程中的控制测试，如硬度和/或脆性，可能会对药品质量产生重大影响（例如咀嚼片）。在这些情况下，验收标准应包含在标准中。

结论

已经提出了一种标准的、基于风险的方法，用于在早期开发中为用于美国监管提交的传统固体口服制剂设定DS和DP标准。本文中的建议旨在确保患者安全，同时允许灵活地适应开发早期发生的频繁产品和工艺变化。作者的目标是促进制药行业内的清晰度和共识，并在早期开发中建立更详细的标准方法，并在行业和监管机构中保持一致。为了进一步激发行业内以及与全球卫生当局对这些方法的讨论，该IQ工作组计划在不久的将来举办一次研讨会，以促进在早期开发中对这些拟议标准的激烈辩论和讨论。最后，我们认识到，每家公司都需要根据其各自药物开发项目的目标来评估这些早期开发建议，并且可能会选择不采用该行业提案的阶段适当标准。

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最后编辑于 2024-06-24 · 浏览 1743

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