良性前列腺增生药物治疗
由于BPH引起的病理生理变化主要包括膀胱流出道梗阻（BOO）和逼尿肌功能异常，也是LUTS/BPH的病理生理基础。目前治疗BPH的药物，其作用机制主要是解除BOO及改善LUTS。BOO是BPH患者出现LUTS的启动因素，由于BOO产生排尿梗阻症状，继发膀胱逼尿肌结构变化及功能异常，最终导致LUTS的加重。BOO的发生主要有两种因素，分别是静力性因素和动力性因素。静力性因素主要是由于前列腺体积增大造成膀胱流出道机械性梗阻，采用5α-还原酶抑制剂缩小前列腺体积，解除BOO。动力性因素主要是由于前列腺平滑肌上分布的α1-受体兴奋使平滑肌张力增加而造成的功能性梗阻，应采用α1-受体阻滞剂降低平滑肌张力，减轻LUTS，从而解除BOO。这是BPH经典两类药物治疗的病理生理基础。
（一）α-受体阻滞剂
α-受体阻滞剂作用机制
BPH主要细胞成分之一是平滑肌细胞，约占增生前列腺体积40%，若给予α-受体激动剂去甲肾上腺素后，前列腺会出现收缩反应。反之，若阻断分布在前列腺和膀胱颈平滑肌表面的α-肾上腺素能受体，可使平滑肌松弛，达到缓解膀胱出口梗阻的作用。α-受体可分为α1和α2受体两大类，α1-受体分为α1A、α1B、α1D3种亚型。α1A-受体亚型主要存在于前列腺中，占前列腺α1-受体的70%，BPH患者前列腺平滑肌中以α1A-受体占主导地位，膀胱逼尿肌中以α1D受体占主导地位。
将α-受体阻滞剂分为非选择性α-受体阻滞剂（酚苄明）、选择性α1-受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪）和高选择性α1-受体阻滞剂（坦索罗辛α1A＞α1D＞α1B，萘哌地尔α1D＞α1A＞α1B）。
（二）5α-还原酶抑制剂
5α-还原酶的作用机制及分型
睾酮通过5α-还原酶的作用转变成为双氢睾酮（DHT）。男性遗传性5α-还原酶缺陷会导致前列腺不发育或者外生殖器女性化。前列腺增生的发生是雄激素依赖过程，5α-还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮转变，以降低前列腺组织内双氢睾酮的含量，达到缩小前列腺体积、改善LUTS症状的目的。5α-还原酶有两种类型同工酶，分别为Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶，前者主要分布于前列腺以外的组织如皮肤或肝脏等，后者主要分布于前列腺中，对睾酮向双氢睾酮转变起重要作用。非那雄胺抑制Ⅱ型5α-还原酶，而度他雄胺可抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶而起双重作用。5α-还原酶抑制剂起效时间较长，有随机对照临床试验研究显示使用6～12个月后才能获得最大疗效。5α-还原酶抑制剂推荐应用于前列腺体积较大（＞30ml）和/或血清PSA水平较高的BPH患者。5α-还原酶抑制剂可降低血清PSA水平，服用6个月以上可使PSA水平减低50%。因此对于长期服用5α-还原酶抑制剂的患者进行PSA检测时应考虑药物对PSA的影响。
非那雄胺可在短时间内使血浆中的双氢睾酮水平降低，但是要使其达到缩小前列腺的水平，需要服用较长的一段时间。非那雄胺治疗BPH主要是通过缩小前列腺体积来发挥疗效的，因此对于前列腺体积较大（大于30ml）者治疗效果较好，而对于前列腺体积小的患者治疗效果不理想。因此非那雄胺单一用药治疗，适用于症状不明显，但前列腺体积偏大的患者。度他雄胺是一种较为安全有效的双重5α-还原酶抑制剂，可同时抑制血清和前列腺组织中DHT生成的药物，但对于血清DHT水平的影响更为明显。
（三）M受体拮抗剂
M受体拮抗剂是通过阻断膀胱毒蕈碱（M）受体，缓解逼尿肌过度收缩，降低膀胱敏感性，从而改善BPH患者储尿期症状。M受体拮抗剂分为非选择性和选择性两种，膀胱逼尿肌主要是M2和M3亚型。尽管M3受体在膀胱中仅占20%，但其是目前已知唯一直接参与膀胱收缩的重要受体。非选择性M受体拮抗剂包括托特罗定、奥昔布宁等，选择性M3受体拮抗剂是索利那新。索利那新对膀胱的选择性是唾液腺的3.7～6.5倍，因此其口干等副作用相对较轻。索利那新可调剂量给药方案（5～10mg/d）以有效减轻储尿期症状。托特罗定、索利那新是目前国内常用的M受体拮抗剂。一般认为残余尿量＞150ml时M受体拮抗剂应慎重使用，逼尿肌收缩无力或曾出现急性尿潴留的患者则不宜应用。
（四）5型-磷酸二酯酶抑制剂
5型-磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）原本是治疗勃起功能障碍的经典药物，近来研究发现PDE5i可显著降低BPH患者IPSS评分，PDE5i通过增加细胞内环鸟苷酸含量，从而使膀胱逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌松弛而达到缓解LUTS症状。目前临床上用于治疗下尿路症状的PDE5i主要是他达拉非，常用剂量5mg/d，用于治疗伴有或不伴有勃起功能障碍的LUTS/BPH患者。
（四）β3肾上腺素能受体激动剂
所有三种β-受体（β1，β2，β3）均在人膀胱组织中表达，但β3受体是膀胱逼尿肌平滑肌细胞表达的主要β受体，β3肾上腺素能受体激动剂可使分布于膀胱逼尿肌上的平滑肌舒张，从而增加膀胱容量及储尿功能，延长两次排尿间隔时间，并不影响膀胱排空。β3肾上腺素能受体激动剂代表药物是米拉贝隆。对于伴有储尿期症状的BPH患者，每日可服用米拉贝隆50mg治疗。米拉贝隆用于治疗LUTS/BPH，其疗效和安全尚有待进行进一步临床研究。
常用药物作用机理总结：
（五）联合治疗
1.α1-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂
α1-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗适用于有中-重度LUTS症状且有前列腺增生进展风险的BPH患者。（一般认为BPH临床进展包括：LUTS症状加重导致患者生活质量下降、最大尿流率进行性下降、血尿或反复发作尿路感染、继发膀胱结石形成、出现急性尿潴留或肾功能损害等）
2.α1-受体阻滞剂联合M受体拮抗剂
α1-受体阻滞剂和M受体拮抗剂联合治疗LUTS/BPH，其目的是改善排尿期症状，同时缓解储尿期症状，从而提高治疗效果。α1受体阻滞剂联合M受体拮抗剂只适用于α1受体阻滞剂单药治疗后储尿期症状改善不明显的中重度LUTS患者。对于有急性尿潴留史或残余尿＞150ml的BPH患者，选择联合治疗方案应慎重。联合治疗方案有两种：一是先应用α1-受体阻滞剂4周，如果储尿期症状改善不明显时再加用M受体拮抗剂，另一种方案是同时应用α1-受体阻滞剂和M受体拮抗剂。联合治疗前后必须监测残余尿量的变化。α1-受体阻滞剂与M受体拮抗剂联合治疗时，可能出现两类药物各自的不良反应，但不会导致有临床意义的残余尿量增加（6～24ml），有研究表明加用M受体拮抗剂对最大尿流率并无显著影响。α1-受体阻滞剂可缓解BPH患者中79%的排尿期症状，但仅能缓解34%的储尿期症状。α1-受体阻滞剂治疗LUTS/BPH 4周，如果储尿期症状改善不明显，加用M受体拮抗剂可明显改善尿急、尿频、夜尿等，并不增加急性尿潴留发生率。
3.α1-受体阻滞剂联合PDE-5抑制剂
推荐适用于伴有阴茎勃起功能障碍和中-重度LUTS的BPH患者，临床疗效：可以显著改善IPSS，IIEF评分和最大尿流率。
4. 5α还原酶抑制剂联合PDE-5抑制剂 推荐适用于伴有阴茎勃起功能障碍和中-重度LUTS的BPH患者。临床疗效：可以显著改善IPSS（储尿和排尿）和生活质量指数。
（六）LUTS/BPH药物治疗选择
当前基于药物治疗BPH的有效性和安全性，指南推荐药物治疗应作为BPH的一线治疗。但由于BPH病因尚未完全阐明，且BPH病理生理变化复杂，目前还没有一种药物可以对所有BPH患者都有很好的疗效，因此应该根据患者具体情况来选择药物，需要时联合用药。对于轻度LUTS症状（IPSS≤7）的患者，或者中度以上LUTS症状（IPSS≥8）但生活质量尚未受到明显影响的患者，观察等待是较好的选择，除非患者要求药物治疗或惧怕病情进展以及出现前列腺增生引起的相关并发症。对于前列腺体积较（PV≥30ml）或血清PSA基线较高而排除前列腺恶性肿瘤可能的患者，尽管LUTS症状轻微，若患者要求，也可考虑单一应用5α-还原酶抑制剂治疗。但应告知患者需长期服用才能改善LUTS症状，且有抑制性功能的不良反应。长期服用5α-还原酶抑制剂，可抑制或延缓BPH疾病进展，也可减少急性尿潴留和需手术治疗的发生概率。对于有轻度下尿路症状的患者，根据患者需求及实际情况也可适当应用植物制剂治疗，以改善LUTS症状。对于中重度LUTS患者，应给予有效的药物治疗。由于α-受体阻滞剂可以迅速减轻症状，对于有明显下尿路症状的患者，可作为首选用药。α-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂，对于某些BPH患者来说，比单一用药疗效更好，α-受体阻滞剂迅速减轻症状，5α-还原酶抑制剂抑制疾病发展进程，两者结合可获得更好的远期疗效，是目前预防疾病进展最为有效的治疗方法。若应用α1-受体阻滞剂治疗数周，LUTS症状改善不明显，应对患者症状进行重新评估，必要时行尿流动力学检查，以进一步明确引起LUTS症状的原因。治疗方案应予以适当调整，具体方案包括联合M受体拮抗剂或新型药物β3受体激动剂等，也可考虑应用α1-受体阻滞剂加量或让患者接受微创手术治疗（如TURP或激光切除等）。α1-受体阻滞剂和M受体拮抗剂联合治疗，其目的是改善排尿期症状，同时缓解储尿期症状，从而提高治疗效果。
常用药物不良反应：
如何有效的帮助临床医生和患者合理选择药物，要从BPH患者的下尿路症状为着力点来分析，其LUTS症状与3种因素有关：①前列腺增生腺体内平滑肌张力的增加；②增大的前列腺组织的静力作用；③长时间膀胱出口梗阻引起的膀胱逼尿肌变化。患者排尿症状的严重程度与前列腺大小不成比例，提示前列腺平滑肌张力是造成膀胱出口梗阻的主要因素。
（1）α1-受体阻滞剂对因素①有效，且起效时间为12-72小时。
（2）5α还原酶抑制剂对因素②有效，但起效时间为6-12个月。
（3）M受体拮抗剂对因素③有效，且起效时间为2周。
（4）PDE-5抑制剂对因素①、③有效，且起效时间为12周。
（5）β3受体激动剂对因素③有效，且起效时间为4周。
附：膀胱药理学
外周神经调节机制
1.肾上腺素能作用机制及选择性
（1）β-肾上腺素能：
β-肾上腺能受体主要分布于膀胱体、膀胱颈及近段尿道。膀胱逼尿肌上的β2-和β3-肾上腺素能受体兴奋时引起逼尿肌松弛。Β-肾上腺素能受体兴奋刺激腺苷酸环化酶（cAMP）和环磷酸腺苷，从而引起平滑肌
松弛。cAMP可以被磷酸二酯酶（PDE）催化降解，选择性抑制膀胱PDE可以提高cAMP的水平和增加β-肾上腺素能受体激动剂的敏感性。选择性β-肾上腺素能受体激动剂和选择性PDE抑制剂的联合应用将有效地松弛膀胱逼尿肌。
（2）α-肾上腺素能：
α-肾上腺素能对正常膀胱的作用并不明显。在某些病理情况下（如膀胱出口梗阻合并逼尿肌活动过度），α-肾上腺素能受体尤其是α1D-受体的密度增加，被激活时导致膀胱收缩。同时，α-肾上腺素能可影响尿道张力和膀胱腔内压力，对维持尿道功能起重要作用。α-肾上腺素能受体激动剂可使尿道内压增加，该效应可被α1-肾上腺素能受体阻断剂所阻断。在前列腺增生等尿道阻力增加的疾病中，α-肾上腺素能受体拮抗剂因可降低尿道内压而利于排尿。前列腺和尿道中表达的3种α1-肾上腺素能受体（α1A、α1B、α1D）均在血管系统表达，选择性α1A-肾上腺素能受体激动剂可降低出口阻力，但在减轻尿急、尿频和夜尿增多等症状上作用不明显。2.胆碱能作用机制及选择性
正常膀胱逼尿肌的收缩可由胆碱能受体激动剂及胆碱能神经的电刺激诱发，该收缩反应可被阿托品完全抵消。膀胱主要表达M1，M2和M3受体，其中M2受体数量最多，而M3受体则是主导胆碱能膀胱收缩的主要受体。M3受体被激活后可水解IP3而促进钙离子通过L型Ca2+通道跨膜进入细胞，导致逼尿肌收缩。此外，M3受体引起逼尿肌收缩的机制也受磷脂酶C影响，研究表明在大鼠中磷脂酶C抑制剂能明显地抑制碳酰胆碱诱导的逼尿肌收缩。同时，协同激活M2受体能增强M3受体的作用，其机制可能包括：①抑制cAMP，从而抑制交感神经兴奋及对逼尿肌抑制作用；②抑制钾离子通道；③激活非选择性阳离子通道。
膀胱胆碱能受体主要位于胆碱能神经的突触前细胞。M1突触前受体激活后可促进乙酰胆碱的释放，而M2～M3受体激活则抑制其释放。M1介导的促胆碱能神经递质的释放，其机制包括磷脂酶C的激活/蛋白激酶C的信号级联放大后，促进L型Ca2+通道的开放，从而促进突触前乙酰胆碱从副交感神经末端释放。
参考文献《吴阶平泌尿外科学》《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》及部分来自网络，如有侵权联系删除，如有错误批评改正！
