鲁凤民教授团队：整合HBV DNA来源的HBsAg新探索

编者按 ：

2024年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会于2024年6月5日 - 8日在意大利米兰举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

当前慢乙肝的临床治愈已进入深入探索阶段，如何进一步提高临床治愈率也成为热点问题。作为HBsAg的另一个来源，HBV DNA整合可能影响临床治愈的实现。近期，北京大学医学部鲁凤民教授团队在EASL 2024摘要中发表了关于整合HBV DNA来源的HBsAg的相关研究，结果表明：HBeAg阴性慢乙肝患者中HBsAg分泌效率较低，可能是由于2.4 kb HBV RNA比例的改变导致L-HBsAg过表达，HBsAg分泌受阻。

研究方法：

利用临床队列、动物和细胞模型模拟HBV DNA整合，探讨来源于整合HBV DNA的HBsAg的表达和分泌特征及其机制。

研究结果：

对563例初治慢乙肝患者的肝内HBsAg水平进行半定量分析发现，HBeAg阴性患者的血清HBsAg水平与HBeAg阳性患者相比显著降低，但肝内HBsAg水平无显著差异。

体外研究显示，HBeAg阴性患者中HBsAg分泌效率较低的原因可能是2.4 kb HBV RNA来源于整合HBV DNA的比例比来源于cccDNA的更高，导致L-HBsAg过表达，HBsAg分泌受阻。

机制上，2.4 kb HBV RNA比例的变化主要是由于整合HBV DNA中核心启动子（CP）的缺失，导致HBV增强子1（EnhI）对启动子preS1（SP1）的重定向及非均衡激活强于preS2（SP2）。

研究结论：

来源于整合HBV DNA的HBsAg分泌受阻。整合HBV DNA核心启动子的功能缺陷导致EnhI对SP1的重定向及非均衡激活强于SP2，最终导致L-HBsAg过表达。

肝霖君有话说：

前期已有多项研究表明，HBV DNA整合与肝癌发生密切相关。本研究表明在HBeAg阴性慢乙肝患者中，2.4 kb HBV RNA主要来源于整合HBV DNA，导致HBsAg分泌受阻。因此，消除HBV DNA整合对于疾病控制和肝癌预防均有至关重要的意义。

目前核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）是慢乙肝抗病毒治疗的主要药物。鲁凤民教授团队已发表相关研究表明，随着NAs治疗对HBV复制的持续抑制，新发HBV DNA整合事件显著减少，但无法减少已有的整合事件。而PEG IFNα可上调HBV特异性细胞免疫，通过细胞毒性T淋巴细胞应答杀伤存在HBV DNA整合的肝细胞集落，可有效消除已有的整合事件。因此对HBV感染相关机制的深入探索将有利于我们对临床现象的理解，推动对临床问题的解决。

参考文献： 

Lu FM, Gu ZQ. The unique role of hepatitis B virus enhancer 1 in unevenly activating preS1 and preS2 promoters of integrated HBV DNA which impacts HBsAg secretion efficiency. EASL2024, Abstract (FRI-402).