MYCT1控制人类造血干细胞的环境感应

2024年6月5日《Nature》发表一项研究：

人们对人类造血干细胞自我更新和移植的过程知之甚少，要在培养中重现这些过程以可靠地扩增功能性造血干细胞也很困难。在这里，我们发现MYC靶标1（MYCT1，又称MTLC）是一种重要的人类造血干细胞调控因子，可调节造血干细胞的内吞和环境感应。MYCT1 在未分化的人类造血干细胞和祖细胞（HSPCs）以及内皮细胞中选择性表达，但在造血干细胞培养过程中会明显下调。慢病毒介导的 MYCT1 基因敲除阻止了人胎儿肝脏和脐带血（CB）造血干细胞的扩增和移植。相比之下，恢复 MYCT1 的表达能改善培养的 CB HSPC 的扩增和移植。对敲除或过表达MYCT1的人CB HSPC进行单细胞RNA测序发现，MYCT1控制着造血干细胞干性所必需的重要调节程序和细胞特性，如ETS因子表达和低线粒体活性。MYCT1定位于造血干细胞的内体膜，并与囊泡贩运调节因子和信号机制相互作用。HSPC中MYCT1的缺失会导致过度内吞和信号反应亢进，而恢复MYCT1的表达则能平衡培养诱导的内吞和失调信号。此外，根据最低内吞率对培养的CB HSPC进行分类，可识别出保留MYCT1表达的HSPC和MYCT1调控的造血干细胞特性方案。我们的工作确定了MYCT1调节的内吞和环境感应是保持人类造血干细胞特性所需的重要调节机制。我们的数据还指出，MYCT1的沉默是细胞培养诱导的脆弱性，会损害人类造血干细胞的扩增。