陈明教授：LAURA 研究缔造奥希替尼维持治疗新模式，放疗科需直面临床诊疗变局

相比分期较早、可接受根治性切除的患者，以及已有远处转移的晚期患者，不可切除局部晚期即 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗长期处于「夹缝之中」，其中 EGFR 突变阳性患者的治疗更是争议极大，应按不可切除 III 期患者常规的放化疗（CRT）治疗，或是参考 EGFR 突变阳性晚期患者，以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗，孰优孰劣仍无定论。

而在近日召开的 2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，探索第三代 EGFR-TKI 奥希替尼用于 CRT 后不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者维持治疗的关键临床研究 LAURA 结果正式公布，奥希替尼维持治疗展现了显著延长患者无进展生存期（PFS）的明确疗效和良好安全性，将变革临床治疗格局，也同时强化了放疗在此类患者治疗中的地位。此次特邀中山大学肿瘤防治中心陈明教授，从放疗科视角深入解读 LAURA 研究。

图 1. LAURA 研究同步发表于《新英格兰医学杂志》

对于不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC，放疗应成为「治疗支柱」 

对原发病灶侵犯较广或淋巴结转移较多，被判定为不可手术切除的 III 期 NSCLC 患者，CRT 是临床治疗的首要选择，其中同步放化疗（cCRT）的疗效优于序贯放化疗（sCRT），能够对部分患者实现根治，因此 cCRT 已在临床实践中占据优选地位 20 余年；而 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗的 PACIFIC 研究成功，更是推广了 cCRT 后接续免疫巩固治疗的模式。

陈明教授认为，放疗在不可切除 III 期 NSCLC 的治疗中应用较早，长期以来也是治疗的支柱，因此对 EGFR 突变阳性的不可切除 III 期患者也应延续相同理念，同时随着 EGFR 突变靶向治疗快速发展，临床工作者也需要对接精准治疗理念，引入 EGFR-TKI 以配合 CRT 治疗，但在既往临床实践中，EGFR-TKI 尚未充分得到应用，CRT 治疗也存在一定的局限性。

如有 Meta 分析^[1]显示，CRT 用于 EGFR 突变阳性 III 期患者时，对原发病灶的控制效果较好，患者局部疾病进展风险显著低于 EGFR 阴性患者（OR = 0.35, P = 0.003），但发生远处进展的风险显著更高（OR = 2.97, P < 0.001）；另有分析显示在接受 CRT 后，EGFR 突变阳性 III 期患者发生脑转移的比例为35%，明显高于 EGFR 野生型患者的 15%^[2]，这既可能与 EGFR 突变影响 NSCLC 特性有关，也可能是 EGFR-TKI 延长生存后患者脑转移更为多见。

总而言之，对不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，探索 EGFR-TKI 与 CRT 联合使用的更优模式，以进一步改善患者预后，是放疗科和肿瘤内科共同的当务之急，以奥希替尼为主角的 LAURA 研究也由此应运而生，并公布了足以改变临床实践的积极结果。

LAURA 研究具有「划时代」意义，奥希替尼维持治疗填补临床空白 

「既往对于不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，许多小规模研究探索了 CRT 与 EGFR-TKI 的联合使用，但由于患者入组缓慢等因素，相关研究基本都止步于临床 II 期阶段，而 LAURA 研究则是首个在此类患者中开展的大规模临床 III 期研究，研究规模之大、时间跨度之长都是空前的，在临床研究者和患者的共同努力下，我们终于能够用可靠的数据指导此类患者的 CRT 与 EGFR-TKI 精准治疗。」陈明教授表示。

作为 LAURA 研究的中国区主要研究者之一，陈明教授详细介绍了 LAURA 研究的设计及相关考量，该研究是一项随机化、双盲对照、多中心、全球性临床 III 期研究，纳入超过 15 个国家（包括北美、欧洲、南美和亚洲）、超过 145 家中心的 216 例患者，入组患者均为在含铂类 cCRT 或 sCRT 后，未出现疾病进展的不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者。

患者入组后按照 2:1 比例随机分为奥希替尼组或安慰剂组，其中奥希替尼组患者以 80 mg QD 剂量接受奥希替尼治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或符合其他停药标准。研究的主要终点为 PFS，次要终点为总生存期（OS），并按照同步放化疗 vs. 序贯放化疗；IIIA 期 vs. IIIB / IIIC期；中国患者 vs. 非中国患者等因素预设分层用于后续分析。

图 2.LAURA 研究整体设计

图 3. 2024 ASCO LAURA 研究数据公布

此次于 ASCO 年会上公布的 LAURA 研究结果显示：

在全部入组的 216 例患者中，143 例接受奥希替尼维持治疗，73 例接受安慰剂治疗。奥希替尼治疗组中（中位随访时间 22 个月），至数据截止仍继续治疗的患者人数为 80 人，占治疗人数的 56%。而安慰剂组中（中位随访时间 5.6 个月），这一比例仅占接受治疗人数的 10%（7 人）。

• 奥希替尼组停止治疗患者（44%）中，24%（36 人）发生疾病进展，13%（19名）因发生不良事件（AE），剩余患者则因为其他原因。
• 安慰剂组停止治疗患者（90%）中，高达 74%（54 人）患者是因发生疾病进展，7% 则因发生 AE。值得注意的是，安慰剂治疗组中，有多达 81%（50 人）患者，交叉至奥希替尼治疗组。

图 4. 2024 ASCO LAURA 研究患者治疗数据

PFS 获益方面：

• 经 BICR 评估：奥希替尼治疗组患者 mPFS 达到 39.1 个月（95%CI 31.5，NC），安慰剂组 mPFS 为 5.6 个月（95%CI 3.7，7.4）；PFS HR（95% CI）：0.16（0.10，0.24），p＜0.001，奥希替尼组患者 mPFS 获益显著；

图 5.2024 ASCO LAURA 研究患者治疗数据（BICR 评估）

• 经研究者评估：奥希替尼治疗组患者 mPFS 达到 38.9 个月（95%CI 26.7，NC），安慰剂组 mPFS 为 7.3 个月（95%CI 5.5，10.3）；PFS HR（95% CI）：0.19（0.12，0.29），p＜0.001，奥希替尼组患者 mPFS 获益显著；

图 6. 2024 ASCO LAURA 研究患者治疗数据（研究者评估）

• 经 BICR 评估亚组分析数据显示，在所有预设亚组中，患者均能够从奥希替尼维持治疗中显著获益（PFS）。

图 7. 2024 ASCO LAURA 研究亚组分析

ORR、DCR、DoR 获益方面（BICR 评估）：

• 客观缓解率（ORR）：奥希替尼组患者 ORR 为 57%（95%CI 49%，66%），安慰剂组 ORR 为33%（95%CI 22%，45%）；
• 疾病控制率（DCR）：奥希替尼组患者 DCR 为89%（95%CI 83%，94%），安慰剂组 DCR 为 79%（95%CI 68%，88%）；
• 中位缓解时间（DoR）：奥希替尼组患者 DoR 达 36.9 个月（95%CI 30.1，NC），安慰剂组 DoR 则仅为 6.5 个月（95%CI 3.6，8.3）；

上述结果表明，奥希替尼维持治疗相较于安慰剂，在肿瘤缩瘤、疾病控制及疗效持续时间方面均具有显著优势。

图 8. 2024 ASCO LAURA 研究 ORR、DCR、DoR 数据

新病灶出现部位（BICR 评估）：

• 奥希替尼治疗的 143 名患者中，仅 22 名患者出现新发肿瘤病灶。其中，脑部（8 例）和肺部（6 例）较为常见。
• 安慰剂治疗组的 73 名患者中，高达 68 名出现新发肿瘤病灶。其中，29 例出现在脑部，29 例出现在肺部，肝脏和淋巴结各有 7 例。

上述结果表明，奥希替尼维持治疗相较于安慰剂，显著降低了患者出现新发肿瘤病灶的概率。特别是在脑部和肺部，这一效果尤为明显。

图 9. 2024 ASCO LAURA 研究新发肿瘤病灶数据

OS 获益中期分析：

• 在 36 个月时，奥希替尼组中位 OS 率为 84%，显著高于安慰剂组的 74%，表明奥希替尼维持治疗在 OS 方面相较于安慰剂亦展现出优势。

图 10. 2024 ASCO LAURA 研究 OS 获益数据

对 LAURA 研究中 CRT 后接续奥希替尼维持治疗的良好表现，陈明教授认为：「在此前的临床实践中，不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者往往仅接受了 CRT 或 EGFR-TKI 治疗，而这两种治疗手段单独使用效果都有欠缺，而我们从一些真实世界回顾性研究和 RECEL 等小样本、前瞻性临床研究^[3-4]中，已经能够看到CRT与 EGFR-TKI 联合使用的获益，因此 LAURA 研究成功带来了目前最优的联合治疗模式，成功填补了临床空白。」

奥希替尼 + CRT 模式安全性可靠，在多学科诊疗下或可发挥更大价值

在疗效数据以外，LAURA 研究的安全性相关信息，例如 CRT 和奥希替尼的协同使用是否会加剧放射性肺炎等不良事件，也备受放疗科临床工作者关注。在研究公布的不良事件（AE）相关数据中可以看到：

• 放射性肺炎是两治疗组中最常见的 AE。其中，奥希替尼治疗组患者放射性肺炎48 例（≥3 级：2 例），安慰剂组放射性肺炎 38 例（≥3 级：14 例）。奥希替尼组严重放射性肺炎发生率低于安慰剂组；

图 11. 2024 ASCO LAURA 研究安全性数据

陈明教授对此指出，对不可切除 III 期 NSCLC 患者，作出治疗决策时仍应首先考虑疗效、安全性则次之，不应因为过度担忧放射性肺炎而放弃疗效较好的治疗模式，且相比 CRT 或奥希替尼单独使用的安全性数据，LAURA 研究中并未观察到放射性肺炎、间质性肺病（ILD）等严重不良事件明显增多。从实践经验来看，CRT 与 EGFR-TKI 一般可协同使用，仅有对存在基础性肺病的患者，或患者已发生药物相关肺毒性事件时，应避免两种治疗同时进行。

而真正落实多学科诊疗（MDT），也是协助管理治疗相关不良事件，并优化临床诊治流程和结局的重要举措，陈明教授强调，III 期 NSCLC 本身即有较强的异质性，在诊断流程中就需要外科、内科、呼吸、影像、病理及放疗等科室的共同参与，明确诊断后 MDT 也可助力最优治疗路径的确定和治疗方案的制订，下一步应基于LAURA 研究结果，将符合条件的 EGFR 突变阳性患者精准导向CRT后的奥希替尼维持治疗模式。

最后，陈明教授还谈到了 LAURA 研究对未来肺癌治疗临床研究设计的重要借鉴意义：「LAURA研究不仅带来了非常令人鼓舞的疗效数据和临床获益，还充分体现了临床研究中『守正』和『创新』的重要性，『守正』是指坚持不可切除 III 期 NSCLC 中 CRT 作为治疗的主干，『创新』则是以 CRT 的标准治疗为出发点，再加入奥希替尼维持治疗。如果守正做得不够，创新就显得没有根基，而 LAURA 研究守正守得好，创新抓得准，值得我国临床工作者学习，同时也体现了精准医学时代，基于分子病理检测结果选择最佳治疗方案的必要性。」

专家简介

陈明 教授

• 中山大学肿瘤防治中心放射治疗科主任
• 中国医学装备协会离子放疗委员会主委
• 中国临床肿瘤学会放疗专委会候任主委
• 中华医学会放射肿瘤治疗学分会副主委
• 中国抗癌协会人工智能委员会副主委
• 中国抗癌协会放射防护委员会副主委
• 国家重点研发计划专项首席科学家

参考文献：

[1]Ochiai S, Nomoto Y, Watanabe Y, et al. The impact of epidermal growth factor receptor mutations on patterns of disease recurrence after chemoradiotherapy for locally advanced non–small cell lung cancer: a literature review and pooled analysis[J]. Journal of Radiation Research, 2016, 57(5): 449-459.

[2]Tanaka K, Hida T, Oya Y, et al. EGFR mutation impact on definitive concurrent chemoradiation therapy for inoperable stage III adenocarcinoma[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12): 1720-1725.

[3]Bi N, Xu K, Ge H, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in EGFR-mutant locally advanced lung adenocarcinoma: a multi-center cohort study[J]. Journal of the National Cancer Center, 2023, 3(1): 65-71.

[4]Xing L, Wu G, Wang L, et al. Erlotinib versus etoposide/cisplatin with radiation therapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung cancer: a multicenter, randomized, open-label, phase 2 trial[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 2021, 109(5): 1349-1358.

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项目审核：李婷

题图来源：丁香园创意团队