AlphaFold2 结构指导前瞻性配体发现

2024年5月16日《Science》发表一项研究：AlphaFold2（AF2）模型产生了广泛的影响，但它们在配体回顾性识别方面的成功与否参差不齐。我们根据σ2和5-HT2A受体的未精简AF2模型对大型文库进行了前瞻性对接，测试了数百种新分子，并将结果与根据实验结构进行对接的结果进行了比较。实验结构与 AF2 结构的命中率很高，亲和力也很相似。尽管正交残基构象与实验结构不同，但与 AF2 模型的对接仍然取得了成功。通过 AF2 对接，确定了一种更有效的 5HT2A 配体的冷冻电子显微镜结构，发现其残基结构与 AF2 预测相似。AF2 模型可以采样与实验结构不同的构象，但能量仍然较低，且与配体发现相关，从而扩展了基于结构的配体发现领域。