DNA 损伤通过核糖体停滞诱导 p53 依赖性细胞凋亡

2024年5月17日《Science》发表一项研究：针对过度的 DNA 损伤，人类细胞可激活 p53 以诱导细胞凋亡。缺乏 p53 的细胞仍可在 DNA 损伤时发生凋亡，但其原因尚不清楚。我们观察到，不依赖 p53 的 DNA 损伤凋亡与翻译抑制同时发生，翻译抑制的特征是核糖体在罕见的亮氨酸编码 UUA 密码子上停滞，以及翻译启动的全面缩减。基因筛选发现，转移 RNAse SLFN11 和激酶 GCN2 分别是 UUA 停顿和全局翻译抑制所需的因子。停滞的核糖体激活了由核糖体传感器 ZAKα 向细胞凋亡机制传递的核糖毒性应激信号。这些结果为化疗无反应性肿瘤中SLFN11的频繁失活提供了解释，并强调了核糖体停滞是影响DNA损伤时细胞命运的信号事件。