急性早幼粒细胞白血病合井脑出血

《北京大学血液病研究所典型病例解析第2版》精彩篇章试读

急性早幼粒细胞白血病(APL) 的发病率占所有急性髓系白血病的8% - 15% 。APL 诊断时， 80% 的患者伴有凝血功能障碍，主要为脑出血，病情凶险，早期出血死亡率很高。近年未，随着对APL 细胞生物学特性认识的不断提高和治疗方法的改进，治疗结果和预后得到很大改善，早期死亡率明显下降。防止APL 早期致命性出血死亡的关键是：尽早明确诊断，尽早给予全反式维A 酸(ATRA), 大量补充血小板及凝血因子。

病例1

患者男性， 33 岁。2008 年7 月间断出现牙龈出血。

2008-08-25 出现头晕、乏力，活动后明显。无发热，未见皮肤、黏膜出血点。血常规：白细胞(WBC)7.5 X 109/L 、血红蛋白(Hb) 71 g/L, 血小板(PLT) 42 x 109/L 。就诊千外院，予补充维生素B12 及叶酸治疗。

点评：年轻患者，中度贫血，血小板明显减少，白细胞正常，即使没有出血症状，血液科医师的直觉，也是要排除下M3的，可惜首诊的不是血液科大夫，错过了最佳的时机。此时血象有二系改变，人工复检外周血形态可能会有发现，也错过了。

2008-08-30 夜间患者出现恶心、呕吐，呕吐物中带有血丝，

点评：5天后，开始有出血症状了。呕吐，可能有颅内出血，血小板明显减低，也可能会颅内出血，医师可能会考虑ITP，但ITP不会突发接近重度贫血，特别是平时身体健康的青壮年。

2008-08-31 于我院急诊就诊。实验室检查： WBC 13.59 x 109/L, Hb 63 g/L, PLT 13 x 109/L; 凝血酶原时间(PT) 延长，活化部分凝血酶原时间(APTT) 延长，纤维蛋白原162 mg/dl,D- 二聚体5509 ng/ml 。患者既往体健。急诊室查体：体温38°C, 脉搏96 次／分，呼吸22 次／分，血压140/95 mmHg 。颈强直（＋），胸骨压痛（＋），心肺（－），肝、脾肋下未触及，双侧巴宾斯基征（＋）。头颅CT 示：颅内多发出血，右侧额叶及颐顶叶大面积脑出血，周围脑组织水肿伴蛛网膜下腔出血。考虑不除外急性白血病合并脑出血。收住监护病房。给予浓缩红细胞、血小板输注、抗炎、脱水等治疗。

点评：仅1天，病情突变，凝血功能DIC改变，CT提示颅内出血。血红蛋白。血小板更低了，白细胞升高了。到此有经验的血液科医师第一印象应该想到M3了。打断DIC进展的最好方法应该是消除病因和抗DIC治疗双管齐下。

2008-09-01 患者出现进行性呼吸困难、烦躁、呕吐、嗜睡，继而昏迷。查体：颈强直（＋），双侧瞳孔缩小，对光反射减弱。双侧巴宾斯基征阳性。考虑脑出血合并脑加，立即予气管插管接呼吸机辅助呼吸，继续降颅压、抗炎、输血对症治疗。同时行骨髓穿刺检查，骨髓形态示：增生I 级，粒系占84%, 均为早幼粒细胞，此类细胞的细胞质色蓝，可见较多颗粒，外浆可见，无颗粒。免疫分型：异常髓系表达，占79.76%, 表达CD33 、C D117 、CD9 、CD28 、CD64 、CD13 、CD123, 但CD7 、CD34 、CDl0 、CD19 、CD56 、CD11b 、C D15 、HLA-DR 为阴性。PMLJRARA 基因定晕为3 5 . 1 % (L型）， FLT3 阴性， WTJ 为73.4 %, PRAME!ABL 5.3 % 。染色体： 10 个中期分裂象均可见t (15; 17) 。诊断为急性早幼粒细胞白血病。当天即给予鼻饲维A 酸_Q mg bid, 三氧化二珅（亚珅酸） 10 mg qd 静脉输注治疗。

点评;不到24小时，骨髓，fish确诊，能在第一时间用上诱导分化和促进凋亡的靶向药，是本例能救治成功的关键，即使颅内出血了，也一定不要放弃啊!

2008-09-06 加用米托蔥酣4 mg qd 。其间因白细胞升高（最高达77.09 X 109/L) 而暂停维A 酸，加用阿糖胞苷(100 mg/d) 及地塞米松，白细胞下降后恢复应用维A 酸。其间胸片提示双侧肺炎，予抗感染治疗。

点评：肿瘤倍增速度太快了，幸亏处理得当，没发生肿瘤溶解综合征和维甲酸综合征，一直在跟死神晒跑，终于跑赢了！

2008-09-11，患者意识逐渐恢复。于辅助呼吸12 天后气利撤除呼吸机。

2008-09-14 头颅CT 示颅内出血灶周刚水肿带缩小。

2 008-09-17 转入血液科病房。查体：体温3 6.8 °C, 脉搏82 次／分，呼及18 次／分，血压140/90 mmHg 。神志清楚，反应迟钝，心肺（－），肝、脾肋下触及， 左上肢肌力3 级，左下肢肌力3 级， 右侧肌力5 级，右侧巴宾斯基征阴性，左侧巴宾斯基征可疑阳性。胸片示：双肺感染部分吸收。继续予维A 酸-10 mg/d +亚珅酸10 mg/d 以及脱水和抗感染治疗。

2 008-10-6 复查骨穿示： 增生III 级，原始细胞占13 %, 早幼粒细胞占5 % 。免疫残留示： 共监测750 000 个细胞， CD34 (-)、CD117 (+) SSC 大髓细胞占0.67%, CD34 (-)、CD 117 (+)、CD123 (+)、HIA (-)、DR (-)细胞占0.01%,CD117 (+)、CD34 (—)、CD33 (+)、CD9 (+)在有核细胞中占0.18%, 比例无明显增高。PML!RARA 为32% 。

2008-10-08 停用亚珅酸及维A 酸。

2008-10-14 给予伊达比星（伊达比星） 10 mg 第1 - 4 天化疗。其后多次复查头颅CT 示：脑出血周围水肿带较之前明显吸收。患者2008-10-06 行腰椎穿刺及鞘内注射，脑脊液斥力为215 mmH20, 生化示：蛋白1.19 g/L, 脑脊液细胞检查未见异常。考虑合并中枢神经系统白血病(CNSL), 多次给予腰椎穿刺，鞘内注射阿糖胞节及甲氨蝶呤（共6 次），脑脊液蛋白降至0.37g/L, 脑脊液斥力降至正常。

2008 -11-07 复查骨髓：骨髓增生1I 级，早幼粒细胞占2%, 未见APL 细胞。基因： PML/RARA=O 。

2008-11-18 予伊达比星(10 mg, 第1 - 4 天）巩固化疗。

2008-12-16 予阿糖胞昔2.0 g 第1 - 3 天化疗。

2008-12-10 及2009-01-12 复查骨髓均为完全缓解， PML/RARA=O 。巩固化疗结束时，体检：生命体征平稳，反应略迟钝，神志清，无阳性体征及病理征。头颅CT 示：右侧额叶及颠顶叶可见低密度灶，无脑水肿。

2009-01-18 患者进入维持治疗（亚珅酸、维A 酸）。

2009 年2月，患者恢复工作。

诊治策略分析

诱导缓解阶段：患者发病时WBC > 10 x 109/L, 根据2020 年美国国立综合癌症网络(NCCN) 指南，其属于高危，发病时已合并大面积脑出血，发生脑脑疝，且凝血功能异常，提示可能存在弥散性血管内凝血(DIC), 死亡率极高。诊断明确后，在机械通气支持下，迅速通过鼻饲给予维A 酸、静脉用亚珅酸联合小剂批化疗，以及脱水、输血等支待治疗，为患者赢得了宝贵的时间，改善了患者的凝血功能，使白血病迅速得到控制。尽管患者处千昏迷状态，但鼻饲维A 酸对改善凝血功能仍起到重要的作用，是整体治疗的关键。联合静脉给予亚珅酸、小剂显化疗增加了诱导缓解率，地塞米松的应用预防了分化综合征的发生。

巩固治疗阶段：本例患者在诱导达到血液学缓解后，共给予3 次巩固治疗。在巩固两个疗程伊达比星后，已达完全分子学缓解(PML/RARA=O), 巩固第3 疗程，即中剂址阿糖胞昔(6 .0 g) 后， PML!RARA =O 。根据2020 年NCCN 指南推荐，只有巩固治疗后分子学缓解的患者才能开始维持治疗，该患者在巩固治疗分子学缓解后开始了维持治疗，并顺利完成维持治疗。本病例属高危患者，初诊时合并大面积脑出血， APL 细胞已直接进入脑组织；缓解后腰椎穿刺证实脑脊液压力及蛋白浓度均升高，提示存在中枢神经系统白血病。在鞘内注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷的同时，巩固治疗选择能透过血脑屏障的伊达比星及中剂最阿糖胞昔，故中枢神经系统白血病得到了很快很好的控制。

初诊即存在大面积脑出血的APL 患者成功转归十分罕见。本例患者无明显后遗症，原因考虑与出血部位有关。患者为颐枕叶出血，未累及肢体运动神经，主要表现为情感障碍、反应迟钝。APL 患者如能顺利诱导缓解，长期生存率达85%以上，在某些中心可达90% 。对本例患者的诊治提示，对于初诊合并颅内出血的APL 患者，在给予积极的生命体征支持的前提下，应尽可能地早诊断、早期给予针对性靶向治疗，不轻易放弃，是有可能取得成功的。维A 酸、静脉珅剂、小剂量化疗能使高危患者获得相对较高的缓解率；相对较强的巩固化疗，可能逆转高危患者的预后。因高危患者发生中枢神经系统臼血病的风险增加，对这些患者应进行至少2 - 6 次预防性鞘内治疗。对千已诊断CNSL 的患者，按照CNSL 常规鞘内治疗方案执行。