双相障碍是否必须终身维持治疗？一个值得重新审视的问题

双相障碍患者经常询问的一个问题是：“我的药需要吃多久？”

只要被确诊双相障碍，通常就意味着今后（甚至一辈子）很容易复发。毫无疑问，双相躁狂或抑郁急性发作需要药物治疗，疗效也可以很快观察到。此后，患者被建议接受维持治疗以预防复发，指南也是这么推荐的。

一、临床困境

然而，这些指南所依附的证据存在很多方法学问题，例如：

▶ 这些研究通常没有区分「继续治疗」（急性发作缓解后几个月）和「维持治疗」（很多年），随访时间也比较短，最多也就2年；

▶ 不同研究的设计存在很大差异，导致meta分析的结果难以解读；

▶ 通常采用「富集设计」（enriched design），即招募急性期对药物反应良好的患者，比较继续用药和（过快）停药的差异，未必具有很强的代表性；

▶ 主要结局指标往往是心境事件的复发，而不是患者可能优先考虑的其他结局，如生活质量、社会心理功能及发作之间的状态。

因此，面对文章开头患者提出的这个问题，我们的回答几乎没有可靠的证据。

现有研究得到的一些统计学数据可能无法充分反映临床情况。如2022年发表的一项meta分析显示，相比于安慰剂，双相障碍单药维持治疗即可以让复发风险下降58%（OR 0.42）。然而，就绝对复发风险而言，活性维持治疗组和安慰剂组分别为31.4%和51.1%；换言之，不用药的患者在24-104周的随访期内也有近50%的机会不复发。此外，单药维持治疗预防躁狂和抑郁复发的需治数（NNT）分别为8和11，意味着很多患者的结局不会因为使用的是活性药物还是安慰剂而有所差异。

关于继续或停止维持治疗的长期后果，系统性的研究很少。一项自然观察性研究发现，为期6年的随访中，停用锂盐者的复发率（80%）显著高于继续使用锂盐的患者（40%）；停药组的复发主要发生在前两年，而用药组的复发则在6年内逐渐发生。一项综述表明，停用维持治疗药物超过一个月与双相障碍复发风险的增加相关；尽管如此，停药超过6个月的患者中有47.3%没有复发。

使用心境稳定剂或抗精神病药维持治疗的过程中，很多患者会出现副作用，既有短期内造成困扰的副作用，如震颤、注意力不集中、情绪迟钝、精神活动速度减慢，也有长期的健康风险，如代谢综合征，以及心血管疾病、甲状腺疾病、肾功能受损风险的升高。此外，很多患者的终极愿望就是在没有药物的情况下生活，即便没有出现副作用。事实上，多达43%的双相障碍患者服药依从性不佳。

二、病程？

早年，克雷丕林将躁狂抑郁性精神病描述为一种以发作性心境波动和发作间期完全恢复为特征的疾病。在他和Rennie所描绘的没有药物的时代，患者在首次发作后完全康复并长期保持缓解状态的情况并不少见。

然而在今天的患者中，我们观察到急性发作的恢复有时是不完全的；尽管（甚至可能是由于？）接受维持治疗，患者仍持续面临复发风险，以及躯体和认知合并症的增加。为期至少1年的各种随访研究中，20%-74%的患者持续存在症状，57%-79%的患者报告功能受限。

除研究方法及诊断标准的差异外，各种环境因素，如药物使用、酒精和毒品、与工作相关的压力及社会心理环境，也导致了早期与近年研究间的差异。目前已经注意到，抗抑郁药处方的增加与转躁和快速循环发生率的增加相关。此外，「经典」（classic）抗精神病药被认为与抑郁症状及功能受损有关。

三、神经进展？

双相障碍维持治疗的一个关键论点是，该病呈进展性的自然病程。近几十年来，很多有关双相障碍神经进展假说的文献获得发表；基于这种假说，双相障碍渐进性的发展过程中，每多一次发作就可能导致更差的长期转归。还有学者开发了类似肿瘤科的双相障碍分期模型。确有证据显示，发作次数增加与日后复发风险更高、对锂盐的反应更差、认知行为疗法疗效更差、心理教育作用更弱、认知损害更多、神经生物学及形态学变化更重、躯体合并症更多及持续的症状和功能受限有关。

然而，与上述神经进展假说相反，老年精神病学领域的研究并没有发现，双相障碍患者总体上会经历长期的进行性恶化。尽管双相障碍患者罹患痴呆的风险更高，但针对老年双相障碍患者的纵向研究并没有发现，这一人群的认知功能存在较健康老年人加速下降的现象。

针对复发性疾病的研究中，转归最差的那一部分患者所占的比例往往过高。1938年，伦敦Maudsley医院的精神科医生Eliot Slater重新分析了克雷丕林的数据，并得出结论：更频繁和更快速的复发被高估了，因为这些患者尤其容易引起医生的注意，进而参与到研究中，即「Slater谬误」（Slater's fallacy）。

双相障碍的「点燃」和致敏假说也描述了双相障碍循环加速的现象。然而，神经进展和「点燃」都是理论层面的概念，研究证据很少，不应作为药物维持治疗的论据。

四、生物性？

双相障碍的遗传度估计为70%，这一数据为该病的生物学治疗提供了有力的依据。然而，双相障碍双生子研究中的诊断一致性较低（43%），表明我们对于双相障碍的遗传性尚未完全了解。针对存在双相障碍家族易感性的个体（如患者后代队列）的研究为探讨双相障碍的遗传组分提供了重要的见解，但这些发现仍不能轻易外推。

有迹象表明，不健康的西方生活方式所导致的神经炎症是造成上述情况的部分原因。这一观点基于阿米什人（Amish）较低的双相障碍患病率（0.22%），这一人群遵循十八世纪的生活方式；反观现代西方生活方式下的人群，双相障碍的患病率则要高得多（≈1.0%）。不健康的饮食、缺乏运动和慢性应激会增加促炎细胞因子，扰乱内在生物节律及影响睡眠，而睡眠症状常成为躁狂和抑郁发作的首发症状。对于具有遗传易感性或其他容易罹患双相障碍的个体而言，这些环境因素可能在症状的发展中起到关键的作用。

作为对症状的解释，精神科诊断最初可以为过去的行为提供解释和心理上的安慰，尤其是在强调某种疾病具有强大的生物学基础时。然而另一方面，精神科诊断可能会造成污名，并引起对潜在后果的担忧；此外，强调遗传及神经生物学成分可能意味着某种「必然性」，进而妨碍患者开展自我管理及采用健康的生活方式，因为可能「没用」。与抑郁症等相比，针对双相障碍心理干预的研究已经落后了很长时间。

五、未来

相当一部分被诊断为双相障碍的人希望结束长期服药，无论有没有指导。在不用药的情况下，一些符合双相障碍诊断标准的人可以不损失功能水平和生活质量，两者甚至有可能更好。一种假设是，不用药的患者的某些特征，如控制和应对生活挑战的能力，有助于更成功的康复。

尽管基于现有研究证据，我们暂时无法回答双相障碍患者是否应接受长期维持治疗及持续多长时间，但通过评估患者的病史，尤其是既往复发的频率和严重度，以及对药物的反应，我们可以给出个体化的建议。医患共同决策中，医生可以权衡药物疗效和副作用的平衡；但需要注意，这种平衡会随着时间的推移而改变，因为患者也处于动态变化中。

针对躯体疾病的常用套路在捕捉精神障碍的复杂性方面力有不逮。与双相障碍患者交谈时，可以同时围绕生物学素因及环境因素提供解释。随后，可以鼓励他们采用科学的方式改善应对策略和生活方式，以减轻压力和稳定生物钟；具体措施包括保持健康饮食，戒酒戒烟，定期锻炼，练习正念，瑜伽，以及与大自然连结。

无论如何，现在是时候探索以下课题，即自我管理、生活方式调整、减轻压力（通过培训应对策略）和针对创伤的治疗在多大程度上有助于维持双相障碍病情稳定，以及哪些患者和哪些时候可以减量，甚至停药。

文献索引：Dols A, Kupka RW, Mathijssen H, Regeer EJ. The time has come to question the infinite maintenance treatment for bipolar disorders. Bipolar Disord. 2024 May 12. doi: 10.1111/bdi.13447. Epub ahead of print. PMID: 38736270.