重症感染等所致炎症因子风暴发病机制和救治措施相关探讨

病毒、细菌等各种病原微生物感染所致的重症感染性疾病及挤压伤综合征、自身免疫性疾病等严重的非感染性疾病均会形成炎症因子风暴并继发一系列的损害效应，最终导致MODS甚至死亡。但目前炎症因子风暴的发生机制不甚明确而且缺乏有效救治措施，具有极高的病死率。因此，从机制上来进一步明确其产生的原因并从关键环节进行合理救治是临床的迫切需要。现就炎症因子风暴的发病机制和救治措施进行相关探讨。

一、非损伤性PAMP并不直接通过PRR介导固有免疫细胞产生炎症反应

免疫学研究认为，病原微生物的各种PAMP及各种因素作用下的组织细胞损伤坏死所释放的DAMP首先被MΦ等固有免疫细胞识别并通过相关信号通路产生IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等各种炎性细胞因子，进一步介导炎症反应甚至炎症因子风暴的发生。

HBV慢性感染者免疫耐受期血液内虽然存在大量的HBV及其相关抗原，但除了针对HBV的特异性免疫细胞外，机体的其他各种免疫细胞、细胞因子、肝功能、肝脏组织学等并未出现明显异常。

由此可见，免疫耐受期血液中虽然存在大量的HBV相关抗原及HBV DNA这些PAMP，但机体固有免疫系统并无明显针对HBV的免疫应答效应及炎症反应发生，而免疫耐受期患者针对其他病原微生物感染的免疫应答效应与正常人没有明显差异。

说明此期患者在针对其他病原微生物感染产生免疫应答时，其所共用的固有免疫系统的发育及功能应该是正常的。

虽然理论上存在某些HBV相关产物或特定的肝脏免疫微环境等抑制性调节途径来抑制机体固有免疫细胞PRR针对HBV所具有的PAMP的识别及后继的免疫应答效应作用来介导炎症反应的发生。但鉴于固有免疫应答并无特异性，因此这种由HBV相关产物或肝脏特殊免疫微环境所产生的特异性针对HBV相关PAMP的固有免疫应答耐受的可能性很低或者不可能存在。

免疫耐受期阶段，机体的固有免疫细胞在固有免疫应答阶段并不能通过PRR识别HBV相关PAMP来介导固有免疫应答效应并由此产生炎症反应。

也即在HBV本身及其产物不造成组织细胞非免疫性损伤坏死且特异性免疫系统尚未发育成熟和功能完备而不能有效介导特异性免疫清除效应造成肝细胞损伤情况下，单纯由固有免疫细胞通过PRR对HBV相关PAMP的识别来介导固有免疫应答效应产生炎症反应的现象并不会发生。

而此现象在EBV等慢性感染患者中也可发生，由此说明固有免疫细胞通过PRR识别PAMP并不直接介导炎症反应发生。

二、组织细胞损伤坏死是炎症反应及炎症因子风暴发生的关键因素

如前所述，在HBV、EBV等病原微生物慢性化感染过程中，炎症反应并非由病原微生物的相关PAMP激活固有免疫细胞直接产生的，而是在特异性免疫系统不断发育成熟和功能完备的情况下，进一步介导特异性免疫应答效应并造成组织细胞损伤坏死后产生的。

同样，在挤压伤综合征、自身免疫性疾病等非感染性疾病的炎症反应发生过程中，各种原因导致的组织细胞损伤坏死也是炎症反应发生的前提条件。

正常情况下，机体组织细胞都会存在一定程度的坏死或凋亡，血液中也会表达一定浓度的炎性细胞因子却不会产生明显的炎症反应，但当组织细胞坏死或凋亡达到一定程度后，机体便会出现明显的炎症反应甚至炎症因子风暴。

梅毒治疗过程中的“郝氏反应”、结核治疗过程中的“类郝氏反应”、大量原虫感染的疟疾患者在抗疟原虫治疗后导致的病情突然加重等，均是抗病原微生物治疗后，短期内大量病原微生物坏死分解释放产物导致直接或间接毒性作用、免疫性损伤作用等引起大量组织细胞短期内损伤坏死所介导的较为严重的炎症反应甚至炎症因子风暴。

由于细菌及其代谢分解产物几乎对所有组织细胞均存在毒性作用，可以导致组织细胞广泛的损伤和坏死，均会引发机体的炎症反应甚至炎症因子风暴，因此细菌性感染所致的菌血症属于严重感染并常常引发炎症因子风暴发生。

而胞内病原微生物所致的病毒性感染，即使出现病毒血症，由于受体介导下靶向性感染的限制作用，往往感染的组织细胞比较局限，病毒及其代谢分解产物对非感染细胞无或很少有直接或间接毒性作用，其所造成的组织细胞损伤或坏死也往往比较局限，因此通常仅仅导致病毒感染局部组织的炎症反应而很少引起重症感染或炎症因子风暴。但如果某些病毒感染的靶细胞广泛且其自身及其代谢分解产物具有直接或间接毒性或由其介导免疫性等相关损伤作用明显，能够在短期内导致广泛或大面积的组织细胞损伤坏死的情况下，则也可以引发重症感染甚至炎症因子风暴。

由此说明一定量或大量的非凋亡性的组织细胞损伤坏死是触发机体炎症反应乃至炎症因子风暴的关键因素。

三、DAMP中的“坏死核酸”可能是启动炎症反应的始动因素

如前所述，慢性HBV感染患者的肝脏炎症产生建立于机体针对HBV特异性免疫系统逐渐发育成熟和功能完备基础上，能够针对感染HBV的肝细胞产生特异性免疫应答效应并导致感染HBV肝细胞发生溶细胞性损伤。

而慢性乙型病毒性肝炎患者抑制病毒核酸复制后，在其他病毒相关抗原仍旧存在的情况下，肝脏炎症却能够迅速消退。

这一现象表明针对HBV特异性免疫应答可能是由表面抗原等其他病毒相关抗原和HBV DNA联合刺激的双信号启动的，而最直接和最关键的启动因子应该是病毒核酸，而非表面抗原等其他病毒相关抗原。

有研究认为聚乙烯亚胺对LPS引起的炎症反应有抑制作用，因为其是阳离子吸附剂，除了可以吸附LPS外，也可以吸附核酸，其抑制炎症反应的机制更有可能是其发挥了吸附坏死核酸的作用。

因此，对于大量组织细胞短期内坏死释放的DAMP相关物质，其中的“坏死核酸”极有可能是启动炎症反应、炎症因子风暴的始动因素。

四、高缓冲水平的免疫系统是最佳的免疫平衡状态

机体存在较多类似于酸碱平衡系统一样的具有较多的缓冲对及正、负反馈调节机制的平衡系统，其中包括免疫平衡系统。

在固有免疫系统、特异性免疫系统乃至整个免疫系统中，不仅仅在各免疫系统之间，甚至在各免疫系统内部的各种免疫细胞诸如DC、Th细胞等，包括细胞因子及免疫球蛋白在内的各种免疫细胞产物，都存在正向和负向的免疫应答调控成分来维持机体的“正向免疫应答”和“负向免疫耐受”之间的整体平衡状态，由此，它们形成不同的“缓冲对”来共同组成具有强大缓冲调节平衡能力的免疫平衡系统。

正常情况下，免疫系统存在精密的正反馈和负反馈调节机制及强大的缓冲平衡能力。而当免疫系统的缓冲调节平衡能力破坏后，就会导致免疫细胞及其相关产物数量比例、功能状态等变化并由此产生各种免疫相关性疾病，包括感染、肿瘤、过敏反应、自身免疫性疾病、炎症因子风暴等。

临床可见肝硬化患者即使在获得出血、凝血再平衡后病情相对稳定的情况下，也会出现既容易发生出血又容易出现血栓的现象；同样，HIV感染患者CD4+T细胞水平较低的情况下，即使获得免疫系统再平衡，在病情相对稳定的情况下，也会出现既容易发生感染又容易出现过敏和自身免疫性疾病的现象。

如此说明机体的各种平衡系统包括免疫平衡系统在内，低缓冲水平的平衡系统的缓冲调节能力有限，很容易打破系统平衡而出现双向的功能障碍性疾病。

除了某些无法改变的影响因素而必须维持低缓冲水平的系统平衡状态外，对于各种失衡系统的最佳的治疗方式应该是努力恢复和维持高缓冲水平的系统平衡状态，因而高缓冲水平的免疫系统则是最佳的免疫平衡状态。

五、炎症因子风暴导致的免疫系统失衡特点及一些药物的作用机制

如前所述，机体短期内在各种损伤因素作用下大量组织细胞损伤坏死是产生炎症因子风暴的关键因素。

对于胞内感染病原微生物而言，如果其本身或代谢产物具有明显的直接或间接毒性并导致感染组织细胞的快速损伤坏死，则很难在感染细胞内长期生存、大量繁殖并感染大量的其他组织细胞来介导重症感染及炎症因子风暴的产生。

因此，胞内感染病原微生物可以经过一定潜伏期并感染大量组织细胞，在感染发病初期所造成的组织细胞损伤通常是由特异性免疫系统介导溶细胞性免疫清除效应或病原微生物大量死亡后分解产物的毒性作用引发的，而后进一步由MΦ识别组织细胞损伤相关DAMP并由此介导炎症反应乃至炎症因子风暴的产生。

而在此过程中可以造成特异性免疫细胞出现毒性、消耗性、调节性、分布性等作用下的显著减少，固有免疫细胞尤其MΦ应激作用下的数量增多和功能过度活化，出现免疫系统平衡失调。

而对于非胞内感染病原微生物所造成的严重感染及重症挤压伤综合征、自身免疫性疾病等严重疾病状态下所导致的短期内大量组织细胞损伤坏死的途径和免疫系统失衡状况并非相同，但都存在固有免疫细胞尤其MΦ应激作用下的数量增多和功能过度活化，特异性免疫功能反馈性低下的状态。

激素作为快速全面抑制免疫系统功能的药物，其治疗后达到的平衡状态一般是一种低缓冲水平的平衡状态，后继容易继发感染及免疫相关性疾病。因此，激素的应用需要慎重，需要严格把握治疗时机和适应证，除非情况紧急或免疫系统存在难以获得高水平平衡的干扰因素的情况下才建议使用，如此才能有效避免后继相关损害事件的发生。

胸腺法新从促进T淋巴细胞发育和分化的角度来提高特异性免疫系统水平，平衡、抑制过强的固有免疫系统水平，因此具有“双向免疫调节作用”，其治疗后达到的是一种高缓冲水平的平衡状态，是机体免疫系统的最佳平衡状态，因而能够有效防止后继免疫和感染相关性疾病发生。

而大剂量丙种球蛋白输注，因为其是多种抗体的混合物，并非是针对某一种抗原的抗体，甚至其中并不含有针对正在感染的病原微生物相关抗原的抗体，而应用其治疗某些感染性疾病和自身免疫性疾病实际上并非源于其是否能够中和该感染病原微生物的作用，而是可以通过提高机体特异性体液免疫应答产物的水平，平衡、抑制过强的固有免疫应答和特异性细胞免疫应答水平来治疗某些病毒感染性疾病和自身免疫性疾病，但因其平衡能力有限而往往作用有限。

IL-6拮抗剂等仅仅作用于单一炎症因子或某一免疫细胞的制剂，往往其调节的是单一环节有限的免疫平衡，对免疫系统的缓冲调节作用极其有限因而治疗效果也非常有限。

因此，通过了解机体免疫系统失衡原因和功能状态，维持和恢复高水平的免疫系统平衡才能有效提升免疫系统的缓冲调节平衡能力，从而防止后继感染和免疫相关性疾病的发生。

六、炎症因子风暴的综合救治措施

对于各种感染和非感染因素导致的炎症因子风暴救治措施包括：

（一）、可以通过快速有效杀灭病原微生物的药物治疗，控制其再感染及损害其他组织细胞，从源头减少组织细胞感染所继发的损伤坏死；

（二）、可以在杀灭病原微生物同时，通过CRRT等技术吸附去除其毒性产物或应用相关药物从某些环节干预阻断这些毒性产物可能对相关组织细胞造成的继发性损伤，加强各器官功能的支持、维护和修复，尤其注意防治缺血再灌注损伤、继发感染等二次打击对炎症因子风暴的推波助澜作用；

（三）、可以通过特异性吸附或中和坏死组织细胞的核酸或其他DAMP成分来控制MΦ等吞噬细胞的激活效应；

（四）、可以通过各种免疫调节治疗方式，调节控制炎症因子风暴发生发展过程中的相关免疫细胞、细胞因子的数量和功能，尽可能恢复和维持免疫系统高水平的缓冲平衡调节能力。

综上所述，快速控制和消除组织细胞损伤坏死所产生的DAMP尤其是“坏死核酸”及后继尽可能恢复和维持免疫系统高水平的缓冲平衡调节能力是救治炎症因子风暴的关键。