人类酪氨酸激酶组的内在底物特异性

2024年5月8日《Nature》发表一项研究：蛋白质在酪氨酸（Tyr）残基上的磷酸化是一种协调组织生长的机制，在元古界生物中逐渐演化而来。多细胞真核生物通常有 50 多种不同的蛋白酪氨酸激酶，可催化整个蛋白质组中数千个酪氨酸残基的磷酸化。人们对特定的酪氨酸激酶如何在独特的酪氨酸位点上磷酸化特定的蛋白质亚群只有部分了解。在这里，我们使用组合肽阵列分析了所有人类酪氨酸激酶的底物序列特异性。从整体上看，酪氨酸激酶在磷酸化位点周围残基的最佳模式上表现出相当大的多样性，揭示了人类酪氨酸激酶组通过底物基团偏好的功能组织。利用这些信息，可以确定哪些酪氨酸激酶最适合磷酸化任何酪氨酸位点。利用这份激酶特异性汇编对质谱磷蛋白组数据集进行分析，可以准确鉴定出细胞在受到生长因子刺激、抗癌药物治疗或表达致癌变体后出现失调的特定酪氨酸激酶。此外，通过比较酪氨酸激酶和SH2磷酪氨酸（pTyr）结合域的序列特异性，自然得出了已知酪氨酸信号网络的拓扑结构。最后，我们表明，从蠕虫到人类，酪氨酸激酶的固有底物特异性从根本上保持不变，这表明酪氨酸激酶与其蛋白质底物序列之间的保真度在数亿年的进化过程中得以保持。