聚焦儿童食物过敏·李在玲教授篇 | 关注食物过敏相关消化系统症状的鉴别

本文作者：李在玲

作者单位：北京大学第三医院儿科

本文发表于《临床儿科杂志》2024年第42卷第4期

摘要：食物过敏的症状呈现非特异性，其中60%的儿童表现为消化系统症状，如便血、腹泻、便秘等，临床上极易误诊和漏诊，导致过度治疗和延误治疗，加重病情，影响患儿生长发育。食物过敏相关消化系统疾病的诊断需遵循3个标准：①有临床症状；②实验室检查（口服食物激发试验）明确过敏原；③食物与症状之间有明确关系。便血在食物蛋白诱导的直肠结肠炎中较为常见，新生儿期需要与感染性腹泻、坏死性小肠结肠炎相鉴别，婴儿期需要与肛裂、肠息肉、肠套叠、梅克尔憩室、肠血管畸形、极早发炎症性肠病、先天免疫缺陷病相关腹泻等鉴别。腹泻在食物蛋白诱导的肠病、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征中多见，需要和乳糖不耐受、乳糜泻、其他原因引起的腹泻鉴别。食物过敏是否可导致便秘，目前仍存在争论，需要与先天性巨结肠等先天性疾病以及功能性便秘相鉴别。

关键词：食物过敏；消化系统症状；鉴别；儿童

食物过敏的症状多样且多为非特异性症状，可以累及消化、呼吸、皮肤、心血管和神经等系统。60%的食物过敏儿童可表现出消化系统症状，如便血、腹泻、便秘等。食物过敏相关消化系统疾病大多由非免疫性球蛋白E（IgE）介导，包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（food protein-induced enterocolitis syndrome，FPIES）、食物蛋白诱发的结肠直肠炎（food protein-induced proc-tocolitis，FPIP）、食物蛋白诱导的肠病（food protein-induced enteropathy，FPIE）、嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EG）以及食物蛋白诱导的运动障碍（反流和便秘）^[1]。在临床实践中，非IgE介导的食物过敏相关消化系统疾病确诊困难，容易漏诊，而这类疾病与其他消化系统疾病或其他系统疾病症状相近或重叠，容易误诊，从而既易导致治疗过度，又易导致治疗延误。过度回避饮食会引起患儿营养摄入不均衡，甚至出现生长发育迟缓。治疗延误则会造成患儿病情恶化，出现体重下降、贫血、低蛋白血症等。因此，在诊断食物过敏相关消化系统疾病过程中，需要全面评估病史、体检、实验室检查、口服食物激发试验（OFC）等结果，并仔细鉴别诊断^[2-3]。

1  便血

便血是儿童消化系统的常见症状，其原因复杂。食物过敏也是导致便血的因素之一。而在食物过敏中，便血多见于FPIP。

1.1 食物蛋白诱发的结肠直肠炎

FPIP常见于婴幼儿期，表现呈非特异性，其患病率在近几年有所上升。便血为FPIP的主要表现。一半以上FPIP患儿为母乳喂养，通常在婴儿出生的头几个月发病。FPIP的典型发病症状为在“健康”婴儿的粪便中出现鲜红色的血液（便血），伴或不伴黏液。腹泻和便血可同时发生，也可仅表现为单独鲜血便。血便的量有多有少，可以是便中带血丝、血点，也可仅表现为粪便潜血阳性，或者粪便中有血块。回避饮食后便血可好转。大多数FPIP病例由牛奶蛋白引起，大豆、鸡蛋、玉米和小麦可能是潜在的过敏触发诱因。诊断FPIP应遵循以下3点：①患儿的疑似病史和体征，②从饮食中剔除疑似食物抗原2~4周，症状消失后再将食物重新引入后症状重新出现，③OFC呈现阳性结果。FPIP的治疗主要为剔除触发过敏的饮食，症状在剔除饮食开始后72~96小时内可得到缓解。FPIP是一种自限性疾病，大多数儿童在生后1年内能耐受触发食物，具有良好的长期预后^[4-5]。

1.2 食物蛋白诱发的结肠直肠炎的鉴别诊断

FPIP在新生儿期需要与感染性腹泻、坏死性小肠结肠炎相鉴别，婴儿期需要与肛裂、肠息肉、肠套叠、梅克尔憩室、肠血管畸形、极早发炎症性肠病、过敏性紫癜、先天免疫缺陷病相关腹泻等鉴别。以下为需要与FPIP鉴别的主要疾病。①坏死性小肠结肠炎（NEC）：90%的病例会影响早产婴儿，75%的病例发生在生命的第一个月内，往往伴有感染中毒症状和炎症指标升高。②肛裂：1岁以下儿童便血的最常见原因，通过检查肛周黏膜发现裂口得以临床诊断 ；由于肛裂经常与便秘有关，治疗方法为使用大便软化药物。③肠套叠：肠套叠患儿通常表现为突发、剧烈、间歇性腹痛，伴有难以忍受的哭闹，双腿弯曲过腹部，大便呈果酱样。6个月至2岁的儿童好发，<3个月的婴儿很少发生。④感染性肠炎：几种病原体可导致胃肠道出血，包括典型的肠道致病菌（如空肠弯曲杆菌、艰难梭菌、大肠杆菌、幽门螺杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌），当患儿直肠出血并伴有发烧、腹痛和里急后重时，尤其是存在与有相同症状的患者接触和不洁饮食史时，应怀疑感染性肠炎。还有几种类型的肠道寄生虫病会导致便血，包括溶组织内阿米巴。虽然在发达国家很少看到，但在中东和亚洲，肠道寄生虫病是导致肠道出血的一个非常重要的原因。⑤梅克尔憩室：该病为健康儿童出现无痛性直肠出血，6个月以下婴儿罕见。⑥极早发炎症性肠病：这是一种罕见的儿童直肠出血的原因，其特征为腹泻（有血或无血）、生长不良和肛周异常（如肛门直肠瘘或脓肿），可能与自身免疫性疾病（如Ⅰ型糖尿病、硬化性胆管炎、甲状腺炎、关节炎）有关，可发生于<2岁儿童。⑦过敏性紫癜：这是累及皮肤、肠道、关节和肾脏小血管的血管炎性病变，是儿童直肠出血的常见原因，平均发病年龄为6岁。

此外，直肠出血还可见于哺乳期婴儿通过乳头裂摄入母体血液、肠道重复囊肿、血管畸形、淋巴结增生和全身出血性疾病等情况。便血合并腹泻症状时，需要与乳糖不耐受，其他碳水化合物吸收不良，脂肪吸收不良，先天性转运障碍，先天性微绒毛发育障碍等鉴别。特别需要注意的是乳糖不耐受的诊断金标准是氢呼气试验和小肠乳糖酶测试。

2  腹泻

2.1 食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征

FPIES在20世纪70年代被首次报道，但目前仍知之甚少，可能会导致诊断不足，最常见于婴幼儿期和儿童期。美国、以色列、澳大利亚和西班牙的累积发病率估计为0.015%~0.7%^[6]。根据2016年美国人口普查（约90多万人）结果，18 岁以下人群的FPIES终生患病率估计为0.51%，成年人为0.22%^[7]；最近，Cianferoni等^[8]估计美国FPIES的发病率为0.14%~0.28%。FPIES发病的平均年龄因触发食物的引入时间早晚而异。通常，FPIES在婴儿期早期开始，患儿在引入牛奶蛋白或大豆蛋白后1至4周内发病，也可见于母乳喂养婴儿。然而，固体食物触发的FPIES的发病年龄往往较晚，因为这些食物在6个月时引入，最常见的诱发食物为谷物（燕麦、大米、小麦）、蔬菜（红薯、胡萝卜）和水果（鳄梨、香蕉、苹果）。本病在食物摄入后出现一系列症状，可表现为急性和慢性两种类型。急性型的特点是重复性和喷射性呕吐（进食1~4小时），伴有苍白、嗜睡、肌张力减退、腹泻（进食5~10小时）伴或不伴血便、体温过低、嗜睡至脱水以及低血容量性休克。慢性型的特点是腹泻伴或不伴血便，偶尔有呕吐、体重减轻、生长不良；还可能出现明显的白细胞增多伴中性粒细胞增多、血小板增多、代谢紊乱、高铁血红蛋白血症、贫血、白蛋白和总蛋白水平低下；高达15%~20%的病例可能发生低血压和低血容量性休克。

FPIES的诊断标准见表1、2。FPIES的治疗主要为回避可疑的触发食物，急性FPIES可能需要抗休克、补液治疗。对于高度怀疑FPIES的患儿，应考虑与其他两种形式的非IgE介导的食物过敏（FPIP、FPIE）及严重过敏反应相鉴别（见表3、4）。在患有FPIES早产儿的影像学上看到的异常腹部气体分布模式可能与新生儿NEC混淆。对于早产儿而言，FPIES与NEC的症状没有显著差异，但超声检查显示，FPIES早产儿的肠道积气症比NEC更常见。IL-27可能用于区分FPIES和NEC，NEC患儿的IL-27水平明显升高。然而，这些结果仍然需要更多的临床研究来验证。

与急性FPIES发作全身表现需要鉴别的疾病通常包括病毒性胃肠炎、败血症和严重过敏反应，发作严重时还可表现为高铁血红蛋白血症。与慢性FPIES发作需要鉴别的疾病包括乳糖不耐受、胃肠道反流性疾病、嗜酸性胃肠道疾病、免疫性肠病、先天性肠道畸形或肠梗阻、遗传代谢疾病和原发性免疫缺陷病相关腹泻病、乳糜泻^[9-12]。见表4。

2.2 食物蛋白诱导的肠病

FPIE表现为慢性腹泻不伴血便，容易导致发育不良，2~3岁时自行缓解。它可继发于感染性肠胃炎，并诱发继发性乳糖不耐受，导致长期腹泻。如果怀疑FPIE，需要采用内镜和组织学检查进行确诊。

2.3 嗜酸性细胞性胃肠炎

EG是一种慢性胃肠道免疫疾病，其特征是胃肠道黏膜、肌肉或浆液层的嗜酸性粒细胞浸润。EG可导致呕吐、腹痛、腹泻、肠出血（吐血或便血）、贫血、低蛋白血症、腹水或生长不良。诊断依据如下，①临床表现：根据嗜酸性粒细胞浸润胃肠壁的深度，分为3型。Ⅰ型为黏膜病变型，是最常见（50%以上）的类型，表现为腹痛、腹泻、便血、吸收不良和肠道蛋白丢失等；Ⅱ型为肌层病变型，较少见，浸润以肌层为主，胃肠壁增厚、僵硬可引起幽门及肠道的狭窄或梗阻。Ⅲ型为浆膜病变型，罕见，浆膜增厚并可累及肠系膜淋巴结，可出现渗出性腹水及腹膜炎，腹水中可有大量的嗜酸性粒细胞。以上3型可单独或混合出现。②实验室检查：多数患儿外周血嗜酸性粒细胞增多，血红蛋白水平下降，大便潜血试验阳性，血沉增快，血浆白蛋白水平下降，血清特异性IgE增高或正常。粪便、血、其他组织无寄生虫感染，无胃肠道以外多器官嗜酸性粒细胞浸润。③影像学检查：消化道造影可显示食道、幽门、肠道等部位狭窄及黏膜改变，如黏膜增粗、紊乱、充盈缺损等。腹部CT及B型超声可显示非特异性肠壁增厚、腹腔积液等。④内镜检查：内镜及活检病理检查有助于确诊。内镜下可见黏膜充血、水肿、糜烂、结节、溃疡等改变，多处病理组织学检查可见嗜酸性粒细胞浸润。不同部位嗜酸性粒细胞浸润的数目不同。嗜酸性粒细胞胃炎，胃活检显示>30个嗜酸性粒细胞/高倍视野，至少有5个独立高倍视野；嗜酸性十二指肠炎、右半结肠炎、左半结肠炎、横结肠炎，活检均显示>50个嗜酸性粒细胞/高倍视野。治疗方面除回避可疑触发食物外，需要激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗。腹泻呈黏液血便时，需要与感染性胃肠炎、炎症性肠病相鉴别^[13]。

3  便秘

便秘的特点是排便不频繁和/或排便困难，是婴幼儿期和儿童期最常见的疾病之一。大多数便秘病例被归类为功能性疾病。据报道，全球儿科人群中便秘的患病率高达30%（中位数8%），在儿科胃肠病专家处就诊的患儿中11%~ 25%有便秘，35%~52%的慢性便秘儿童的症状会持续数年。近三分之一的功能性便秘患儿的症状会持续到成年。

关于儿童期食物蛋白引起便秘的数据非常有限，也没有研究证实母乳喂养婴儿因食物蛋白过敏导致便秘。然而，基于共识的便秘诊治指南确实建议将食物过敏（主要是牛奶蛋白过敏）视为婴儿便秘的可能原因。胎粪嵌塞综合征实际上只有约13%由先天性巨结肠引起，没有1例由囊性纤维化引起，这些先天性疾病的发生率极低，单独发生率均<0.1%；而牛奶蛋白过敏引起便秘的发生率估计为0.5%~17%。有研究认为，肥大细胞（可能还有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）与胃肠神经纤维之间存在相互作用。在食物过敏反应过程中肥大细胞介质和细胞因子的释放会影响肠道神经系统，并可能导致运动功能障碍。在食物蛋白诱导的肠道炎症环境中，可能会发生肛门括约肌功能障碍和粪便滞留。因此，如果怀疑母乳喂养的婴儿因食物蛋白过敏引起便秘，建议的治疗方法是母亲回避可疑的触发食物。鉴别诊断需要考虑先天性巨结肠及其他诊断。新指南建议在进行对比灌肠、肛门直肠测压和/或抽吸活检之前，进行为期两周的回避牛奶蛋白的试验，作为初步诊断程序。

在过去的10年里，越来越多的证据表明，一定比例的慢性便秘儿童对牛奶蛋白剔除饮食有反应。同样在2021年，有研究强调有必要将牛奶蛋白过敏儿童确定为便秘的高危人群，其中包括学龄前儿童、有特应性变态反应个人或家族史的儿童以及先前诊断为牛奶蛋白过敏的儿童。在这些儿童中，研究者提出将牛奶蛋白剔除饮食作为治疗便秘的一线治疗方法^[14-16]。

大约五分之一患有牛奶蛋白相关便秘的儿童患有多种食物过敏，最常见的是小麦、大豆、玉米、鸡蛋和大米；此外，还有番茄、鱼类、可可、山羊奶、大豆、橙子和豆类等。8%~24%的儿童便秘与食物过敏有关，并且大多数儿童对不止一种食物有反应。食物过敏性相关便秘大多为非IgE 介导，通过皮肤点刺、抗过敏原吸收试验（RAST）或免疫CAP测试进行食物特异性IgE测试往往呈现阴性结果。

患有与牛奶蛋白相关便秘的儿童常有其他过敏或特应性表现（如湿疹或过敏性鼻炎），或胃肠道其他部位的症状（如反流）。症状可能不是同步的，从婴儿反流或腹泻开始，几年后发展为便秘、特应性皮炎或呼吸道症状。食物过敏相关便秘可能与其他原因引起的功能性便秘症状相同。但与功能性便秘不同的是，症状会在剔除可疑触发食物后得到改善。

综上所述，食物过敏在儿童特别是婴幼儿期最为常见，大多数有消化道症状，如 ：腹泻、便血、便秘等，临床上需要仔细鉴别，避免过度治疗和延误治疗。

参考文献：略。