27，怎样看待口服庆大霉素安全性

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转发此文，是因为备课《 老药师破解黄岩十大药事奇案》，应用到法律地位排比（下位法服从上位法，前法服从后法“这一基本概念。本文就有前法服从后法的的实际解读应用，本人也正是通过撰写本稿件，第一次学习到这方面的法律知识。

本案例：

1，原告提供卫生部医政司“规范”：6岁以下禁用氨基糖苷类抗菌素。以此说明用药违法。

2，患儿用药1997年，“规范”出台1999年，按法理对此以前医疗行为不具法律效力。

3，“规范”与《药品管理法》、药典配套《临床用药须知》不符，法的效力大于部门规章，法官认为:卫生部医政司“规范”“禁用”一说与药典《用药须知》未规定年令界限，应服从药典。法官认定使用庆大药物行为合法，最后经司法鉴定：听力障碍系口服庆大引起依据不足，驳回原告诉讼请求。

辛老师后续评论： 上述案例，医院是胜诉，但综合目前有关报告，庆大口服后致耳聋存在客观事实。健康报纪念3月2日世界耳聋日，2007，3，1，（8）版，发表《遗传性耳聋---不易察觉的“幽灵”》，（解放军总医院耳鼻咽喉—头颈外科，王秋菊；）

此文作于：2008，3，19，首次收载：本院药讯2008年1期；后学术交流有：2008，台州药学会议，88页，2008广州药理学术会议，论文集，86页；最后收载《孕妇用药咨询信息汇总【1】第三章（耳聋专题--27 条）

2024-04-18，编辑，辛老师

27，怎样看待口服庆大霉素安全性

浙江省台州市第一人民医院主任药师 辛学俊

 (台州黄岩318020)

摘要：庆大霉素口服给药，致药物性损害，有客观存在事实，能避之则避之，减少风险因素，尤其小儿给药。

怎样看待口服庆大霉素安全性。2019-04-26,)

答：这是辛学俊主任药师总结的安全用药小结。载文本院药讯2008年1期【1】，2008年台州药学会议、《2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集》交流。

庆大霉素是在氨基糖苷抗生素，有注射，也有口服制剂。氨基糖苷类抗生素口服用药吸收很少（仅2-3%），临床屡有报告，口服致耳聋。现代研究证明，基因缺陷，口服也可致聋。本文论述历次药品不良反应纠纷中，不同级别规章在司法实践中不同地位。

【1】怎样看待口服庆大霉素安全性。药讯2008年第一期(总73期)--台州市第一人民医院， http://www.tzrmyy.cn/info/820/

摘要：庆大霉素口服给药，致药物性损害，有客观存在事实，能避之则避之，减少风险因素，尤其小儿给药。

本院前期一次抗生素临床应用沙龙研究会中一讨论题：“最新两篇报告说氨基糖苷类药口服能致聋，怎样看待当前很多氨基糖苷类药口服制剂？”（注：报告(1):健康报；2006，6，28，2版；2007，9，20；二例口服庆大耳聋报告。报告(2)中国医药报\《健康时报》\新浪网等，青海省中医院,主任医师伏新顺：一个7岁女孩因吃隔夜剩菜出现腹痛、腹泻和黏液脓血便，在当地一家医院就诊，医生用庆大霉素片40毫克，一日两次口服。过了五天，虽然腹痛、腹泻消失，但别人说话听不到了，一到大医院检查，原来小孩患了药物性耳聋……作者认为:目前庆大霉素除静滴、口服外，还有肌注、外伤换药、雾化吸入和膀胱冲洗等多种途径，不管采取何种途径给药，都要警惕其耳、肾毒性的出现。

当时本人三点意见：要重视个例报告，要经过循证医学论证。如经过循证医学论证，确定能致聋，药典委员会自会纠正。药物评价带有国际性。

2000年台州药学会议论文集，P1，《从二个案例谈合理用药》指出：氨基糖苷类抗生素通过注射途径给药治疗肠道细菌感染是不适宜的”；

《中国腹泻病诊断治疗方案》1992年4月试行方案“粘液、脓血便患者可口服庆大、多粘多素E、黄连素、新霉素…或静脉滴注丁卡、头孢氨噻肟。但仍强调十分慎重。1993年制订正式方案就删去静脉滴注丁卡方法，1998年全国腹泻防治学术会议，充分肯定93年正式方案，在是高诊疗水平的作用外，更应强调饮食、推广ORS，控制过多输液，纠正滥用抗生素。

传统西医理论认为，口服庆大霉素很少吸收入血而起全身作用，它只是在胃肠道起局部作用，故不用担心其耳、肾毒性。

近见二文献涉及口服氨基糖苷类安全性问题，

文献_[1]总结分析15年国内文献数据库口服庆大霉素不良反应，27篇39例：过敏反应19例，（过敏休克11例，大多为口服后30分钟内发生，死亡1例），各种皮疹6例（大疱红斑1例），过敏哮喘、呼吸困难各1例；急性肾功能衰竭8例，剂量8-48万U，用药1-4天7例，最长18天；分析：庆大口服吸收极少，尿排泄2%，急性胃肠炎时尿排泄10%，当急性胃肠炎时液体不足，血容量不足，重吸收增加，肾小球上皮细胞庆大浓度升高，致急性肾小球坏死；老年人肾功能处不稳定状态，导致急性肾衰。胃肠道反应，庆大口服治疗慢性胃炎1500例，显效率达95%以上，有7例腹泻，多自用药第2天开始，停药次日症状即消失。其他：1例过敏体质老年患者，口服庆大2天后出现前庭功能损害，表现头晕、步态不稳、耳呜、恶心、呕吐等。1例口唇麻木；1例8月男婴因腹泻一周，口服庆大颗粒剂，20mg,qid，一周后出现肉眼血尿。作者观点:按国家《 抗菌药物临床应用指导原则》要求，新生儿、婴幼儿、老年应尽量避免用氨基糖苷类药物。有明确指征需用时，应行血浓度监测，按监测结果调整给药。作者认为该要求同样适用庆大口服用药。该院不引进庆大片剂，采用替代疗法，并不影响治疗。

文献_[2] [病例1]　患儿,出生后3天腹泻,肌注丁胺卡那霉素每日30mg,2天后停止注射。1年后诊断为耳聋；[病例2]　患儿,2岁半。诊断为上呼吸道感染,处方:注射庆大霉素8万U。此后,患儿被确诊为“药物致聋“[病例3]　患儿因呕吐到医院就诊,诊断为胃炎。处方:口服庆大霉素注射液,每次4万U,每日2次,连用3天。用药后出现步态不稳、烦躁不安、不会发音等症状，符合耳聋性抗生素中毒的特征。3个病例均判医院赔偿。

作者分析氨基糖苷类抗生素在儿科能否应用的几方面观点：儿科医生倾向认为可以使用氨基糖苷类抗生素。依据之一是《中华人民共和国药典·临床用药须知》、《诸福棠实用儿科学》、《实用新生儿学》、《现代儿科临床用药指南》等经典著作及药品说明书,也标明了小儿的常规用量,并没有注明6岁以下的儿童禁用。法律界、卫生管理人员则倾向于6岁以下儿童禁用。一是《常用耳毒性药物临床使用规范》（下称“规范”）明确规定6岁以下儿童禁用。二是氨基糖苷类确实造成了数以千万的聋哑儿童,在《规范》颁布前,全国各地聋哑学校90%以上儿童是使用氨基糖苷类造成的。《规范》颁布后,儿科医生一般不轻易给小儿使用氨基糖苷类抗生素,聋哑儿童也随之减少。药师角度，20世纪60～70年代，我国药品匮乏，氨基糖苷类是较好的用药选择。80年代后,安全性高不良反应小、价格低廉的新药层出不穷，患儿家属对用药安全的要求大大提高,乡镇卫生院也没有必要再给儿童使用氨基糖苷类药物。作者同时提出了建议。

健康报，2003，11，18（7版）

，《应对诉讼，维权意识不可缺位》---对“禁用”的辩论。w1岁半小儿，吐泻，诊断肠炎，处方1%庆大糖浆100ml，再三嘱3ml/次，3次/日。结果服药按瓶上1格/次（10ml，成人剂量）。不久耳聋，上诉法院。院方多方取证，提供1米多高原始证据，证实小儿可能存有先天性耳聋。充分沟通。对每一证据作充分耐心细致解释：肠炎诊断、庆大药理、药物性耳聋。但法官对应遵医嘱服药，不能一味根据标签用药解释并不认可，院方提供相关文件及书籍，进一步证明庆大是处方药，必须遵医嘱。

w原告提供卫生部医政司“规范”：6岁以下禁用氨基糖苷类抗菌素。以此说明用药违法。

w患儿用药1997年，“规范”出台1999年，按法理对此以前医疗行为不具法律效力。

w“规范”与《药品管理法》、药典配套《临床用药须知》不符，法的效力大于部门规章，法官认为:卫生部医政司“规范”“禁用”一说与药典《用药须知》未规定年令界限，应服从药典。法官认定使用庆大药物行为合法，最后经司法鉴定：听力障碍系口服庆大引起依据不足，驳回原告诉讼请求。

上述案例，医院是胜诉，但综合目前有关报告，庆大口服后致耳聋存在客观事实。健康报纪念3月2日世界耳聋日，2007，3，1，（8）版，发表《遗传性耳聋---不易察觉的“幽灵”》，（解放军总医院耳鼻咽喉—头颈外科，王秋菊；）

一、遗传性耳聋：60%耳聋属于遗传性耳聋。遗传性聋易被忽视，家属每一代人中约50%会耳聋，刚出生时不表现，易被认为环境或偶然因素所致。

二、隐性遗传更常见：占遗传性耳聋70—80%，听力正常父母生一个先天性听力障碍患儿，很难想像是耳聋基因的携带者造成。60%首先考虑为遗传所致。多见的基因是GJB2基因突变和SLC26A4基因突变。

三、线粒体基因突变易致药物性耳聋：药物性耳聋可由遗传和环境等因素互相影响所致。存在母系传递线粒体基因突变，对氨基糖苷类药极敏感，一针致聋。

四、外伤出现听力下降也可能是遗传因素所致：与跑、跳、摔倒和轻度外伤等相关的遗传性耳聋----大前庭水管综合征（也是隐性遗传）。刚出生时听力损失不重，但每次摔倒、甚至于跑、跳、或头部轻外伤后，均会出现听力下降。

此文说明了氨基糖苷类抗生素致聋有遗传基因因素。但临床是否可避开氨基糖苷抗生素应用于小儿，能更好避开是非？！卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》

“1、新生儿感染时应免用毒性大的药，氨基糖苷类、万古等，肝代谢的氯霉素。确有指征时，必须进行血药浓度监测，个体化给药，以确保治疗安全有效。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。2、小儿氨基糖苷类尽量避免应用 ，有明确指征且无其他低毒药可供选用时，方可选用该类药物，并严密观察不良反应。有条件者血药浓度监测，个体化给药。”从法律地位上，卫生部“指导原则”高于卫生部医政司“规范”，从时间上后者早于前者。但细酌文句，卫生部“指导原则”对于儿童应用氨基糖苷类抗生素要求很高，作为指导中国地域广大的纲领性文件，是不能用“禁用”字眼。“必须进行血药浓度监测，”“不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。”文字并未标明静滴、肌注、口服等用法，从律师角度，口服庆大当然包含在内，即当出了损害事件时，就大有文章可做。

综上所述，

本人认为，能避之则避之，减少风险因素，尤其是小儿给药。

补充：解放军总医院聋人在线网站，2008，8，28发出《庆大霉素真的那么可怕吗？》一文，“庆大霉素在攻击细菌的同时，也攻击了人体正常的线粒体，造成毛细胞的供氧下降，最终导致耳聋。这就是“遗传性药物性耳聋”的致聋机理。”文章最后指出：“怎么作才能更好的让这种让人“即爱又恨”的药物更好的为我们服务呢？……最重要的是，我们在必须使用庆大霉素等氨基糖甙类药物之前，应常规行耳聋基因诊断，排除携带有线粒体1555和1494位点的突变的可能，当一旦被证实携带有突变的基因，那么一定要避免应用此类药物。如今，此项检测在一些试点单位中已成为新生儿耳聋基因筛查的项目。随着这一检测的进一步开展，有望成为常规的新生儿基因检测项目。在现代先进技术的保障下，我们会更好的利用好这一经典的物美价廉的抗生素。”

文献

[1]伦新强, 口服庆大霉素安全性分析，药物流行病学杂志,2008,17(1):47-48;

[2]孙安修,从纠纷病例谈合理用药——氨基糖苷类抗生素与儿童损害例析, 中国临床医生杂志,2008,36(2): 62-63；

（2008，3，19稿）

作者简介：辛学俊，男，1949年出生，主任药师，研究方向；临床药学。通讯地址：浙江省台州市黄岩城关横街218号，台州市第一人民医院，邮政编码：318020，电话：0576-84016936；E-mai:hyxxj1949@163.com