“法”无定法：从一例罕见病法布雷的诊治过程见医者的循证思维

案例简介

本案例为2023年第六届UpToDate临床顾问案例大赛优秀临床案例《“法”无定法——一例罕见病的诊治》，作者是西安交通大学第二附属医院 肾病内科 韩锦。

• 作者团队对一例症状不典型的罕见病患者进行逐步排查，借助循证医学知识库UpToDate临床顾问成功确诊“法布雷病”并进行治疗，进而建立该病的诊断筛查标准化流程、成立MDT团队，并建立长期随访管理系统。
• 法布雷病属罕见病，临床症状不典型，易被漏诊和误诊，而作者团队的一系列举措，为更多法布雷病患者带来了治愈的希望。

专家点评

“该案例总结了疾病诊治流程，并提出MDT的构想，体现了较完整的循证过程与较好的循证思维。”

——北京儿童医院 彭晓霞

“作者分享了一例罕见病Fabry综合征的诊疗过程，从最早的肾脏改变入手，检索UpToDate临床顾问，依据诊断流程图逐步锁定最终诊断，体现了UpToDate相关专题中诊断决策树的优势。”

——北京协和医院 刘继海

“该案例病史详细，诊疗的各个方面详尽细致，发现问题后的进一步挖掘也非常及时，作者团队应用UpToDate解决了实际问题；只是该解决问题的过程在案例中介绍得不是很详尽，这方面可以更加细致一些。总体来说，是一份相当优秀的案例。”

——浙江大学医学院附属邵逸夫医院 王筝扬

“本案例为1例法布雷病诊疗经过，循证医学诊断思维清晰，对后续临床工作有一定意义，详细描述了UpToDate解决问题的过程。”

——首都医科大学附属北京同仁医院 郭彩霞

“该患者因‘血压及尿检异常’入院，入院后行肾脏穿刺活检，病理结果提示FSGS，通过UpToDate寻找引起该病理结果可能的病因，并逐一排查，最终通过基因检测发现为Fabry病，不仅对该患者进行了治疗，并联系多学科成立了Fabry病MDT团队，制定了布雷病诊断筛查的标准化流程，为该类疾病患者带来了福音，成功救治多人。”

——西安交通大学第二附属医院 刘明

“病例完整，通过肾穿刺活检明确病理诊断，应用UpToDate进一步分析病因，通过基因检测及家系调查，明确病因、根据病因给与准确的治疗，思维过程缜密，与UpToDate结合度高；随后成立MDT团队，对后续工作起到支持作用。”

——西北大学附属医院 钱露

案例展示

1、病例介绍

患者男，38岁，2020年6月住院

主诉

尿中泡沫增多半年，血压高伴尿检异常1月

现病史

半年前无明显诱因出现尿中泡沫增多，无皮疹，无面部红斑及口腔溃疡，未予重视及诊治；1月前无明显诱因出现头颈部疼痛，就诊于当地医院急诊，测血压260/130mmHg，查生化全套：白蛋白40.9g/L，尿素氮4.9mmol/L，肌酐131umol/L，尿常规：尿蛋白2+，24小时尿蛋白：2165mg，给予降压、改善循环等对症治疗，为进一步治疗来我院，门诊以“肾衰竭”收住入科。发病来，患者精神夜休食纳可，大小便正常，体重无明显增减。

既往史

1月前测血压260/130mmHg，规律口服“氨氯地平、厄贝沙坦、阿托伐他汀钙片”，血压维持在130-150/90-100mmHg，否认冠心病、糖尿病病史。

个人史

无特殊

婚育史

适龄结婚，育有1子

家族史

否认家族中有类似疾病史，父母及1兄体健

查体

体温36℃，脉搏67次/分，呼吸18次/分，血压159/99mmHg，身高167cm，体重60kg，BMI 21.5 kg/m^2，咽不红，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音，心率81次/分，律齐，第一心音正常，全腹柔软，无压痛，无反跳痛，无包块，双下肢无水肿。

入院后检查

• 尿常规：隐血-，尿蛋白+
• 血常规、粪常规：正常
• 肾功能：尿素4.8 mmol/L，血肌酐115.2 umol/L，eGFR 69.02 mL/ min/ 1.73 m^2
• 24小时尿蛋白定量1656.33 mg/24h、 2614 mg/24h
• 肝功能：总蛋白 58.7g/L,白蛋白 37.5g/L
• 血糖、血脂、凝血未见明显异常
• 心脏彩超：未见明显异常
• 心电图：心率58次/分，窦性心动过缓
• 肾素系列（立卧位）、尿液激素、24小时尿液电解质未见明显异常
• 肾上腺CT示：未见明显异常
• 肝炎系列+HIV+TP：阴性
• 自身抗体、ANCA：阴性
• 抗肾小球基底膜抗体、抗PLA2R：阴性
• 补体未见异常
• 男性肿瘤标志物全套：未见异常
• 上腹部+泌尿系彩超：肝胆胰脾未见明显异常，双肾实质回声稍增强 

2、借助UpToDate分析诊断

回顾一下该患者的临床特点

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• 中年男性 
• 非肾病范围蛋白尿 
• 轻度肾功能异常
• 非内分泌性高血压

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IgA肾病？

轻度系膜增生性肾小球肾炎？

早期膜性肾病？

FSGS？

作者画外音

看到这里，大家可能觉得这不就是你们肾内科最最常见和普通的慢性肾炎综合征表现吗，没有一点特殊的症状和体征。那么，会是慢性肾炎的哪种病理类型呢？是我们常见的IgA肾病，轻系膜，早期膜性肾病？

借助UpToDate检索“不伴肾病综合征的蛋白尿的鉴别诊断”，发现需要鉴别范围确实很广泛，除了我们刚才能想到的疾病以外，还提到了沉积性疾病，像FABRY、淀粉样变。为了明确病理，我们进行了肾穿刺活检。

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在UpToDate临床顾问检索“成人肾小球疾病”

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病理报告

免疫荧光检查：1个肾小球。

IgG- IgM- IgA- C3- C1q- FIB- κ- λ-  

光镜检查：

镜下可见2条肾皮质、2条肾髓质，21个肾小球，14个缺血性球性硬化，2个节段性硬化伴球囊黏连，其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，足细胞空泡变性；肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩，部分肾小管代偿扩张，可见蛋白管型；肾间质灶状纤维化伴淋巴及单核细胞浸润；小动脉管壁增厚，管腔狭窄，部分闭塞。

诊断结果：符合局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）伴缺血性肾损伤（注意除外继发性肾小球疾病）

作者画外音

肾脏病理回报，考虑FSGS伴缺血性肾损伤，那当时看到这个结果，其实我的内心有一丝的遗憾，因为有部分FSGS预后差，常常经大量激素+免疫抑制剂治疗都无法延缓疾病进展，还常常并发激素导致的各种并发症，难道也就是我们这名患者的结局吗？如果我们能找到继发性FSGS的原因，就可以做到有的放矢，避免激素和免疫抑制剂的使用。

正是这种不甘心，让我使用UpToDate检索FSGS继发因素，结果发现，病因多种多样——在UpToDate检索FSGS继发因素

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FSGS病因多种多样

• 基于临床和病理，该患者除外了IgA肾病、紫癜性肾炎、淀粉样变
• 泌尿系B超：未见反流性肾病表现，除外孤立肾、先天肾发育不良
• 追问病史：否认出生时早产儿、低体重
• 病毒感染史：病毒全套TORCH仅仅IgG阳性
• 否认特殊药物及毒物的使用
• 肥胖相关肾小球病：此患者身高167cm，体重60kg，BMI 21.5，也不支持肥胖相关性FSGS

作者画外音

因为没有家族史，病理片子上也没有见到特殊沉积物，所以我们当时也没有考虑Fabry病和淀粉样变。

那下一步该怎么办呢？我们再次在UpToDate中检索FSGS，提示我们后续开展电镜检查及基因检测。

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鉴别原发性、继发性及遗传性FSGS主要基于临床和病理

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*上方流程图中的中文翻译系作者标注，仅供参考

肾脏电镜结果

肾小球系膜细胞和基质增生，系膜区未见电子致密物沉积，上皮细胞空泡变性，足突大部分融合。

基因检测报告

基因检测结果提示GLA基因异常，可导致X连锁遗传的法布雷病 (Fabry Disease)。

作者画外音

这个结果非常出乎我们的意料，首先这个患者没有法布雷疾病的任何临床症状，肾脏病理上也没有看到典型的斑马小体。

所以我们在PubMed上使用 FSGS 和 Fabry Disease 同时搜索，发现2020年美国肾脏病杂志上有一篇报道，和我们这例患者临床表现非常相似。但是报道中这例患者第一次肾穿后仅仅诊断为FSGS，予以了ACEI支持治疗，因为肾功和蛋白尿进行性进展。3年以后2次肾穿才诊断为法布雷病。

1例以蛋白尿和进行性肾功能不全为临床表现继发于法布雷病的门部型FSGS

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法布雷病 (Fabry disease)

那么什么是法布雷病呢？法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，发病率约1/百万，延误诊断超过20年者多见。

1. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021 年版）

2. Miller JJ, et al. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2020. 1864 (1):129437

作者画外音

总结一下，法布雷病的临床症状繁多且特异性不高，这也是我这个案例题目的来源——“法”无定法，第一个“法”指的是法布雷病，无定法说明法布雷病缺乏特异性的临床症状，极易出现漏诊、误诊的现象。

法布雷病是X连锁遗传病，所以临床表现还有一个特点就是“重男轻女”。也就是男的一般都症状典型，女的症状比较轻。再回过头想想我们这个患者，中年男性，但是症状不重，也不符合这个特点。她的母亲因为症状很轻一直没来就医，所以我曾经多次问过自己，这个病例的诊断正确吗？毕竟临床上没症状体征，并且病理上没有典型的斑马小体，就是一个基因检测就能确定吗？

所以，我们治疗组后续对这个患者也进行了酶活性及生物标记物lyso-GL-3检测，确实是有问题的。

Fabry病“重男轻女”

Lyso-GL-3检测

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家系筛查

我们还对这例患者进行了家系筛查，检查结果显示，患者变异基因来自其母亲，哥哥是正常的：

患者家系图：

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在UpToDate检索“Fabry病的治疗”

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指南推荐治疗

除了支持治疗之外，主要是特异性的酶替代治疗，就是外源性的注射α-半乳糖酶。但该药价格昂贵（当时的年治疗费用大概200万元），患者因经济因素，仅接收ACEI支持治疗，并没有进行特异性酶替代治疗。

3、治疗及随访

非常幸运的是，在2022年6月，这个药进入了“国谈”医保目录，让这一部分长期饱受病痛折磨的患者终于用得起药，我院即开始为该患者应用α-半乳糖苷酶A 0.2 mg/kg的酶替代治疗（ERT），每2周1次，静脉滴注。

底物水平变化：

底物水平也从开始的3.26下降到了1.5

肾脏评估：

随访期间，肾功能相对稳定

随访期间，尿蛋白持续下降：

作者画外音

从这名患者的诊疗过程来看，他是非常幸运的，即使被层层“普通”的表象所包裹，最终在我们锲而不舍的追踪下，终于还是发现了他罕见病的真实面目，又在及时到来的“国谈”医保政策下获得了宝贵的治疗机会。

4、诊治后反思及收获

• 法布雷病临床表现多样，需结合多种方法进行判断
• 仔细询问病史、家系筛查对发现法布雷病患者有重要意义
• 利用UpToDate寻找线索，加强对罕见病的认识
• 个体化管理+多学科联合

看上去是得到了一个非常圆满的结局，但是这绝不会是我们与法布雷这种罕见病斗争的终点——这一病例引发了我们的思考：还有多少法布雷患者被漏诊？多少表面平平无奇的患者错过了治疗时机？

为此，以这名患者为出发点，我们建立了法布雷病诊断筛查的标准化流程，并牵头成立了由多名学科专家共同组成的MDT团队。

法布雷病诊断筛查的标准化流程：

法布雷病MDT团队成立：

• 2022年6月在我科首次使用阿加糖酶α1对患者进行酶替代治疗；
• 自我院法布雷病MDT团队成立以来，短短两年时间，共计筛选176名高危病人，目前确诊10人，病友介绍5人，于我科长期规律随访，7人已行长期酶替代治疗；
• 我院建立了随访管理团队，在全省乃至全国范围辐射。

作者画外音

在这里，我想改写罗素的一句名言作为收尾：在漫漫的黑夜中，法布雷患者渴望一座光明灯塔的指引，这就是规范高效的诊疗流程、稳固可靠的医护团队以及由此产生的能够帮助患者超越一切病痛的勇气。

注：本案例内容来自医生参赛投稿，仅作临床经验及思路分享交流之用，不能作为临床诊疗依据。文中图片均为投稿者提供，图片素材及字体仅作为作品整体效果示例展示，禁止商用。

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