美国食品药品监督管理局批准的西达基奥仑赛和Abecma用于多发性骨髓瘤预治疗患者

4月5日，美国食品和药物管理局（FDA）批准西达基奥仑赛（Carvykti）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受过一种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，并且对来那度胺难治。西达基奥仑赛是第一种也是唯一一种被批准用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法。

4月4日，美国食品药品监督管理局批准了idecabtagene vicleucel（Abecma）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，该患者经过两种或多种先前的治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。这一批准扩大了idecabtagene vicleucel的适应症，使其在早期系列中适用于在前两个系列的治疗后暴露于这三种主要治疗类别（三类暴露）后复发或变得难治的患者。

CARTITUDE-4试验

西达基奥仑赛的批准是基于CARTUDE-4研究的阳性结果（ClinicalTrials.gov标识符NCT04181827），该研究表明，与两种标准的护理治疗方案——泊马度胺、硼替佐米和地塞米松相比，西达基奥仑赛在无进展生存率方面有统计学意义和临床意义的改善；或达拉妥单抗、泊马度胺和地塞米松，用于既往接受过一到三种治疗的复发和来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者。这一批准遵循了美国食品药品监督管理局肿瘤药物咨询委员会的一致建议（11比0），支持在早期的治疗中使用西达基奥仑赛。

斯坦福大学医学院血液和骨髓移植与细胞治疗医学助理教授、医学博士Surbhi Sidana说：“CARTUDE-4研究的结果表明，对于在前一到三次治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，输注西达基奥仑赛比标准护理连续治疗具有显著的临床益处。美国食品药品监督管理局扩大了对西达基奥仑赛的批准，这将使更广泛的患者群体能够在治疗过程中更早地获得这种新型疗法。”

西达基奥仑赛的安全性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、帕金森病和格林-巴利综合征及其相关并发症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征、长期和复发性细胞减少症以及继发性恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和T细胞恶性肿瘤的盒装警告。警告和预防措施包括早期死亡率增加、感染、低丙种球蛋白血症、超敏反应以及对驾驶和使用机器能力的影响。

在接受西达基奥仑赛的患者中，最常见的不良反应（发生率>20%）是发热、细胞因子释放综合征、低丙种球蛋白血症、低血压、肌肉骨骼疼痛、疲劳、不明原因的感染、咳嗽、发冷、腹泻、恶心、脑病、食欲下降、上呼吸道感染、头痛、心动过速、头晕、呼吸困难、水肿、病毒感染、凝血病、便秘和呕吐。最常见的3级或4级实验室不良反应（发生率≥50%）包括淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、白细胞计数下降、血小板减少症和贫血。

KarMMa-3试验

Abecma的批准是基于KarMMa-3试验（NCT03651128）的结果，这是一项关键的III期开放标签全球随机对照试验，评估Abecma与标准方案相比的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者的疗效，这些患者之前接受了两到四种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且对最后一种治疗方案是难治的，94%的患者对之前的达拉妥单抗治疗是难治。

KarMMa-3是唯一一项在完全由三级暴露的复发和难治性多发性骨髓瘤患者组成的患者群体中评估嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的III期试验。该试验以患者为中心的设计允许在确诊疾病进展后从标准方案过渡到Abecma。在最后的无进展生存期分析时，超过一半（56%）的标准方案患者接受了Abecma作为后续治疗。

在这项研究中，254名患者被随机分配接受Abecma，132名患者被随意分配接受标准方案，该方案由达拉妥单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）组成；达拉妥单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）；依沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）；卡非佐米和地塞米松（Kd）；或依洛妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松（EPd），根据其最新的治疗方案和研究者的判断进行选择。在Abecma组中，预处理包括白细胞分离术和选择性桥接治疗。使用桥接疗法的选择由研究者自行决定。

在主要无进展生存期分析中估计的中位随访时间为15.9个月时，与标准方案相比，Abecma的主要无进展存活终点增加了两倍多，分别为13.3个月（95%CI=11.8–16.1个月）和4.4个月（95%CI=3.4–5.9个月）（风险比[HR]=0.49，95%CI=0.38–0.64，P<.0001），这意味着Abecma的疾病进展或死亡风险降低了51%。Abecma也显示出总体有效率的显著提高（P<.0001），大多数（71%）接受Abecma治疗的患者都有反应，39%的患者达到完全或严格的完全反应。相比之下，接受标准方案的患者中，只有不到一半（42%）获得了缓解，5%的患者出现了完全缓解或严格完全缓解。Abecma的疗效持久，中位疗效持续时间为14.8个月（95%CI=12.0–18.6个月）。在获得完全缓解或更好的患者中，中位缓解持续时间为20个月（95%CI=15.8–24.3个月）。

Abecma具有公认且一致的安全性，主要表现为低级别的细胞因子释放综合征和神经毒性。在KarMMa和KarMMa-3研究（n=349）中接受Abecma的患者中，89%的患者出现任何级别的细胞因子释放综合征，包括7%的患者出现≥3级的细胞因子分泌综合征，报告了3例（0.9%）5级细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征的中位发病时间为1天（范围=1-27天），中位持续时间为5天（范围=63天）。在KarMMa和KarMMa-3研究中，40%接受Abecma治疗的患者出现任何级别的神经毒性，包括4%的患者出现3级神经毒性，报告了两例（0.6%）4级神经毒性。在KarMMa-3的安全性更新中，报告了一例5级神经毒性病例。神经毒性发作的中位时间为2天（范围=1-148天），神经毒性的中位持续时间为8天（范围=720天）。

Abecma作为一次性输注给药，新的推荐剂量范围为300至510×106个CAR阳性T细胞。

堪萨斯大学血液学恶性肿瘤和细胞治疗临床副教授兼临床主任、美国骨髓瘤创新研究合作组织主席Al Ola A.Abdallah医学博士表示：“KarMMa-3研究的结果非常显著，特别是考虑到这些复发或难治性疾病患者的标准治疗方案的历史性结果。有了这一批准，这些患者现在有机会在早期接受治疗，采用一种潜在的变革性疗法，显著提高这种难以治疗的疾病的无进展生存率，而这种疾病还没有确定的治疗方法。”