聚焦儿童食物过敏·黎海芪教授篇 | 食物过敏诊断过程中存在问题及对策

本文作者：黎海芪

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科

本文发表于《临床儿科杂志》2024年第42卷第4期

摘要：由于发病机制复杂、临床表现多样化，且缺乏特异性生物标志物，使得食物过敏的诊断极具挑战性。口服食物激发试验是确诊食物过敏的金标准。食物过敏的规范诊治需要临床医生理解过敏相关的基础知识，便于正确选择诊断方法并合理解释检查结果。

关键词：食物过敏；口服食物激发试验；诊断

世界过敏组织（world allergy orgnization，WAO）认为全世界有资质且受过良好培训的专业人员数量不能满足发病率不断上升的过敏性疾病的诊治需求。许多未受过培训的医师，包括私人开业医师、未接受专科训练的儿科医师参与过敏性疾病的处理，结果引发许多不安全问题。因过敏性疾病的诊断与治疗可能涉及过敏原暴露，如进行皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）或口服食物激发试验（oral food challenge，OFC），过程中存在许多不可知的危险因素，甚至诱发严重过敏反应。但若医师清楚地认识到潜在危险和应对措施，则可避免很多危险因素^[1]。

与西方发达国家相比，我国儿科过敏专科医师更少。患过敏性疾病的儿童多分散于皮肤科、呼吸科、消化科、耳鼻咽喉科及儿童保健科等不同科室诊治，诊治标准不统一，漏诊、误诊、处理不当或诊断过度等情况较为普遍。客观地说，在2010—2020年欧洲、日本、中国等发表的较多食物过敏专家共识中，为增强医师对食物过敏的认识，将便血、胃食道反流、便秘等症状都作为非IgE 介导食物过敏的提示，这可能是引发过度诊断与处理的重要原因之一。同时，由于缺少有效的检测方法，基层医师对非IgE介导的食物过敏鉴别诊断与处理存在一定困难，更可能发生过度诊断。追踪近年关于食物过敏，尤其是牛奶过敏（cow’s milk allergy，CMA）预防、诊断和管理方面的研究，相关指南内容已有更新^[2]。临床医师需及时跟踪新观点，理解食物过敏相关的病理生理机制，以便正确选择诊断方法并合理解释检查结果，从而实现食物过敏的规范化诊治。

1  食物过敏基础知识

食物过敏的免疫机制涉及IgE介导、非IgE介导以及IgE与非IgE混合介导3种类型。IgE介导的过敏反应即Ⅰ型超敏反应，或称速发型超敏反应，是最多见的食物过敏类型。儿童暴露于特定抗原2小时内出现症状，可累及皮肤、呼吸道、消化道和心血管系统等靶器官。皮肤表现以荨麻疹、血管性水肿多见，呼吸道则多见鼻炎/鼻漏、哮喘/喘息、喉水肿/喘鸣音，消化道可出现口腔过敏综合征、恶心、呕吐、疼痛、胀气和腹泻。如果影响心血管系统，则可能出现严重过敏反应，甚至休克，危及生命。而非IgE介导的过敏与其他3种超敏反应（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）有关，发生机理尚不清楚。非IgE介导的食物过敏往往会在过敏原摄入2 小时后至数天出现症状，故也被称为迟发性过敏反应。此类食物过敏最常见的临床症状是消化道症状，如恶心、腹胀、肠道不适和腹泻，类似乳糖不耐受症状，易导致误诊。非IgE介导的超敏反应血清中IgE正常，故SPT结果常为阴性^[3]。

在各国报道的致敏食物中，鸡蛋排第一位，牛奶排第二位，第三位则因各国的食物习惯不同而不同，花生与小麦较多，其次为芝麻与鱼类^[3]。CMA是常见的食物过敏，同样存在IgE和非IgE介导以及混合介导3种不同的发病机制。临床上CMA过度诊断和诊断不足都会发生，但特别需要指出的是，在非IgE介导的CMA中更易出现过度诊断。错误诊断和错误治疗均会给儿童带来风险，包括急性过敏反应、生长迟缓、微量营养素缺乏和生活质量下降，同时也可增加家庭和医疗体系的经济负担^[2]。

2  食物过敏易患人群

Coca和Cook在1922年美国免疫学家协会会议上首先将哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏和荨麻疹描述为“过敏现象”。“过敏现象”阳性家族史迄今仍然是过敏性疾病诊断的最重要支持证据之一^[4]。

常有医师说过敏儿童伴随“过敏体质”。“过敏体质”又称“遗传性特殊体质”或“特应性”，是一种由基因决定的体质状态。有过敏家族史的儿童在接触过敏原后易发生特应性皮炎、过敏性鼻结膜炎和/或过敏性哮喘^[5]。目前尚无明确的标志物可以确定某特定个体是否存在特应性，故临床难以识别无明显症状的特应性人群。为确定特应性倾向或特应性疾病的存在，一些研究尝试从分子水平寻找与特应性相关的标志物。位于20号染色体的ADAM 33、位于13号染色体的PHF 11、位于2号染色体的DPP 10和位于7号染色体的GPRA等基因近来被确定与过敏易感性高度相关。但是，目前仍然不清楚过敏易感性基因多大程度上与过敏性疾病发生之间的确切关联^[6]。流行病学证据确认父母双方或者单方患有过敏性疾病是儿童罹患过敏性疾病的危险因素。父母双方有过敏性疾病的儿童患病概率为70%，父母单方有过敏性疾病的儿童患病概率为30%。虽然阳性家族史是儿童发生食物过敏的高危因素，但并非必要条件。在发生食物过敏的人群中，有约一半并没有明确的过敏性疾病家族史。即使父母双方均无过敏性疾病，儿童依然有15%的可能罹患食物过敏^[7]。

3  食物过敏诊断与处理

婴幼儿食物过敏临床诊断的最大挑战在于食物过敏症状的非特异性。食物过敏的许多症状在健康婴儿中也很常见，不一定指示病理，且常与其他疾病症状重叠。同时，缺少敏感和特定的诊断工具也导致临床诊断复杂化。

IgE介导的食物过敏诊断有统一标准。其诊断程序包括以下3个必备步骤。首先，医生可从临床症状、饮食日记等病史资料了解症状出现与食物的关系，并初步对导致过敏的可疑食物做出推测。过敏性疾病家族史有助于了解儿童是否为过敏体质。其次，通过体内试验筛查（SPT）或体外试验（食物特异性IgE筛查）了解特定食物的致敏状态。最后，回避可疑致敏食物1~2周。若怀疑CMA，回避牛奶摄入期间应采用低敏配方喂养。在儿童未使用抗过敏药物的情况下，饮食回避可疑过敏食物期间临床症状明显改善则该食物过敏的可能更大，但确诊特定食物过敏仍需进行该食物的OFC。OFC结果是诊断与排除食物过敏的金标准。婴幼儿可采用开放性OFC明确诊断。因年长儿与青少年在OFC中可能出现主观症状，应采用金标准双盲安慰剂对照食物激发试验（double-blind placebo-controlled food challenge，DBPCFC）确诊^[3]。特别需要提醒的是，OFC过程可能诱发严重过敏反应，须在有抢救设备并有救治严重食物过敏儿童经验的医院进行，实验过程中仔细记录儿童的生命体征变化。

与IgE介导的食物过敏不同，非IgE介导的食物过敏诊断尚无统一标准。详细询问病史仍然重要，这是了解过敏症状与食物相关性的必要途径。诊断性治疗效果可作为诊断的支持证据。由于非 IgE介导的食物过敏多见消化道症状，内窥镜检查可作为必要时的辅助检查措施。非IgE介导的食物过敏很少发生严重过敏反应，但仍需回避可疑致敏食物2~4周，如症状缓解可进行食物回加^[8]，观察症状再现情况，此即为OFC。除非重症或不典型病例，一般不建议做直肠活检。

4  食物过敏诊断中的几个临床问题

4.1 食物不耐受与食物过敏有何异同？

虽然食物过敏与食物不耐受同属食物不良反应，但发生机理不同。近20%的人报道曾发生食物不良反应，然而这些不良反应并不都是食物过敏。食物不良反应包括两类。免疫介导的食物不良反应被称为食物过敏，而还有一类食物不良反应并非由免疫介导。非免疫介导的食物不良反应包括食物不耐受、毒性与非毒性反应。食物不耐受可由多种原因导致，如酶的缺乏（乳糖不耐受），机体对化学成分（如生物胺、组胺）产生反应，以及未定义的食物不耐受（如对某些食品添加剂的反应）等等。在临床表现方面，食物不耐受以消化系统症状为主，如腹痛、腹胀、腹泻；而食物过敏的免疫反应靶器官除累及消化道外，还涉及皮肤、呼吸道、心血管等，严重时可致儿童生长迟缓，甚至严重过敏反应。

4.2 食物特异性IgG检测是否可诊断食物过敏？

现有一种观点认为可采用食物特异性IgG检测替代食物过敏原特异性IgE检测，宣称通过检测IgG即可判断是否对某种食物存在过敏。这是一种明显的误导。遗憾的是，一些医疗机构接受了这种观点，在临床上开展IgG水平检测，并以此结果指导诊治，导致误诊、漏诊时有发生，给家长、儿童带来精神压力和经济负担。

人体血清中70%~75%的免疫球蛋白是IgG。IgG包括IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4 4种亚类，构成比分别为66%、23%、7%和4%。其中IgG 1、IgG 2、IgG 3 能激活补体，是体液免疫反应的主要效应分子，也是再次免疫应答的抗体。与上述3种IgG不同，IgG 4不能激活补体。食物特异性IgG 4反映的是反复暴露于该种食物后机体对该异体蛋白所产生的生理性应答，而非病理反应^[9-10]。因此，每个人都可能检测出多种食物的特异性IgG 4“阳性”，甚至10余种食物的IgG 4“阳性”，但不可视其为超敏反应。

临床上大多数人只对1种食物发生过敏，多种食物过敏发生率很低，很少同时存在≥3种的食物过敏^[11]。重庆1999年与2009年的人群抽样调查结果显示分别有36.4%和7.5%的婴幼儿对2种食物过敏，无1例为3种食物过敏。但临床上却往往有家长因特异性IgG检测而被告知儿童有“10余种食物过敏”，并限制儿童摄入“10余种”食物。如果医师了解或掌握前面描述的相关免疫学基本知识，无论家长有无检测报告，出具的是何种报告，医师均可以明确识别检测报告是否有临床意义，并对家长进行告知。更重要的是，当家长描述儿童被检查出患“食物过敏”时，临床医师应甄别其诊断建立的依据，确认“食物过敏”的检测方法。对于依赖“食物特异性IgG”做出的“食物过敏”诊断，宜明确告知家长该方法无法对食物过敏进行准确的诊断。

与临床和社会的误解相反，高水平特异性IgG 4非但不是食物过敏的诊断指标，还可能是食物耐受的标志物。2016 年，波兰学者Gocki提出，特异性IgG 4可诱导激活调节性T细胞，在降低和维持儿童食物抗原免疫耐受中发挥重要作用。据报道，特异性IgG 4 有调节免疫应答的作用，在免疫治疗中，高水平的特异性IgG 4 可能提示治疗有效，特异性IgG增高可用于预测儿童IgE介导过敏反应的耐受发生情况^[9]。

4.3 氨基酸配方可作为诊断牛奶过敏的方法吗？

目前，DBPCFC仍然是诊断食物过敏的金标准。尽管采用OFC可区别致敏和过敏，但OFC需要回避可疑致敏食物后再进行激发，需较长的时间完成 ；且OFC是体内实验，本身存在诱发过敏反应的风险。因此，2016年WHO发表有关强制性处理过敏性疾病的安全建议，强调 OFC 需在医学观察下进行^[9]。有鉴于此，OFC 并不总是临床实践的理想选择，临床采用OFC诊断CMA确实存在实际的困难。

由于存在上述问题，在复杂因素的推动下，国内部分医生对疑诊CMA儿童直接推荐用氨基酸配方（amino acid formula，AAF）进行“诊断性治疗”。少数学者认为AAF可作为CMA的诊断工具^[12]，因使用AAF进行诊断性回避可在更短时间内明确诊断，降低诊断成本并缩短症状持续时间。如果采用AAF回避后症状没有消失，则CMA的诊断不成立。这一做法已经引起国际关注。2017年，Venter等6个国家专家撰写的《更好认识、诊断及治疗婴儿期非IgE介导牛奶过敏：适于基础保健的国际性牛奶过敏指南》中指出，全世界只有中国对疑诊CMA病例采用AAF诊断，这是基于临床经验，而不是依据循证医学证据^[13]。直接采用 AAF 替代诊断 CMA 可引起误诊或过度诊断。例如，对乳糖不耐受婴儿应用无乳糖AAF亦可减轻症状。牛奶激发试验才是CMA的确诊依据。

在确诊 CMA 后，可以根据症状严重程度来选择诊断使用低敏配方。如深度水解配方（extensivehydrolyzed formula，eHF）可用于临床无危险信号的婴儿，如果症状在 2~4周内得到缓解，可继续使用eHF；而AAF则用于有临床危险信号的婴儿（如严重过敏反应、严重胃肠道症状、严重湿疹、生长迟缓或存在多种食物过敏）。

4.4 如何正确理解常用检测指标在食物过敏诊断中的价值？

IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是过敏性炎症的重要组成部分，在食物过敏中有不同的临床意义，临床医师对这些常用指标的诊断价值应有科学的认识。

4.4.1 IgE Ⅰ型超敏反应的致敏阶段，过敏原（或抗原）由抗原呈递细胞（APCs）呈递给T细胞，随后T细胞刺激B细胞产生IgE。IgE可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的Fc受体结合。游离抗原诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合的 IgE 抗体交联，导致细胞脱颗粒，并释放组胺、蛋白水解酶和其他介质（即前列腺素、细胞因子、白三烯、血小板活化因子、巨噬细胞炎症蛋白、胰蛋白酶等）^[14]。因此，食物特异性IgE 阳性代表该特异性食物蛋白的致敏状态。特异性IgE水平越高，出现过敏症状的可能性越大。临床医师可以通过阳性结果的强度初步判断儿童发生过敏反应的概率。需要注意的是，小年龄儿童，尤其是2岁以内婴幼儿，体内IgE抗体量较少时可出现假阴性结果，应结合临床病史仔细分析，合理解释结果。

4.4.2 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞可以调节免疫和炎症反应，与炎症和感染性疾病相关。嗜酸性粒细胞增多是指体内存在过多的嗜酸性粒细胞（血常规中绝对计数≥0.5×10⁹/L），通常提示寄生虫感染、嗜酸性粒细胞性胃肠病、过敏或肿瘤性疾病。如果血液中嗜酸性粒细胞水平增高，则称为血嗜酸性粒细胞增多；如果炎症组织中的水平很高，则称为组织嗜酸性粒细胞增多。临床上，可根据嗜酸性粒细胞增多的程度缩小鉴别诊断范围，但无法由此确定病因。对于无症状或偶然发现的轻度嗜酸性粒细胞增多者需定期复查血常规；若嗜酸性粒细胞计数持续≥1.5×10⁹/L或一直上升，则应至血液专科评估是否存在血液系统疾病。有症状的嗜酸性粒细胞增多则应根据器官受累情况至相应专科诊治^[15]。

4.4.3 钙卫蛋白 1980年由Fagerhol等首先从中性粒细胞中分离获得，因其与钙结合并具有抗菌性被形象地命名为钙卫蛋白。钙卫蛋白是一种有效的中性粒细胞趋化因子，具有免疫调节、抗菌和抗增殖作用。近年来，粪便钙卫蛋白（faecal calprotectin，FC）在炎症性肠病、肠道肿瘤、坏死性小肠结肠炎、过敏等肠道疾病中的意义受到广泛关注。FC含量存在年龄差异，婴幼儿明显高于成人。由于婴儿获得性免疫系统发育不成熟，肠道屏障功能不完善，故新生儿FC水平存在生理性上升，其后逐渐下降，4岁后则与成人基本一致。FC生理值上限水平为50 μg/g，且无性别差异^[16]。2014 年土耳其学者Beşer比较CMA与正常儿童粪便中的FC水平，结果显示CMA儿童粪便中的FC水平升高^[17]。2021年中国学者邱丽艳等^[18]研究发现，CMA儿童及其母亲限制牛奶蛋白摄入后，FC水平下降，提示FC可作为监测肠道过敏的生物指标之一。然而，因FC水平在肠道感染、炎症和恶性肿瘤时均可增加，故诊断特异性较差 。

4.4.4 嗜碱性粒细胞及其活化试验 嗜碱性粒细胞是外周血中含量最少的白细胞（<0.5%），具有与肥大细胞相似的功能^[19]，在过敏性免疫反应的启动和维持中发挥着至关重要的作用。有学者认为，目前的过敏测试阳性者中仅约一半有临床症状，如能检测血液嗜碱性粒细胞则可识别95%以上患有过敏症的患者。因此，嗜碱性粒细胞的鉴定和分离对于临床与过敏相关的研究非常重要。上世纪90年代初开展的采用流式细胞技术检测CD 63、CD 203c等表面活化标志物以量化嗜碱性粒细胞活化程度，即嗜碱性粒细胞活化试验（basephil activation test，BAT），可用于多数IgE介导的过敏性疾病诊断^[20]。BAT诊断食物过敏的敏感性为77%~98%，特异性为75%~100%，较特异性IgE检测和SPT更为精确^[21]。然而，因缺乏统一诊断标准，临床上在进行儿童IgE介导食物过敏的筛查时，仍应将特异性IgE检测和SPT作为首要选择。当特异性IgE检测和SPT结果为阴性或者可疑阳性，但仍高度怀疑患儿有食物过敏时，BAT具有重要的诊断价值^[22]。2022年，斯坦福大学的研究团队开发了基于微流控装置的新方法，可以在短时间内（10分钟）从全血样本中分离出产生过敏反应的嗜碱性粒细胞。微流控系统改进了原有的BAT，并有望彻底改变目前缓慢而痛苦的基于SPT和OFC的过敏诊断方法^[23]。

综上，由于婴幼儿食物过敏发病机制复杂、症状非特异性，迄今为止没有一种过敏原检测方式可以明确诊断食物过敏，导致其诊断极具挑战性。OFC是确诊食物过敏的金标准，但有发生不良反应的风险。食物过敏的规范诊治需要临床医师理解过敏相关的基础知识，正确选择诊断方法并合理解释检查结果。

参考文献：略。