病例血液透析患者难治性贫血1例

病史摘要：患者男，51岁，因“血糖升高9年，肾功能异常3年，双下肢水肿2周”于2020年9月21日入院。

症状体征：近2周无明显诱因出现双下肢水肿，并伴有静息状态下心慌、胸闷、气促等不适。

诊断方法：通过体格检查、肾功能检查、血常规检查等相关检查结合患者病史确认为肾性贫血。

治疗方法：前期使用大剂量红细胞生成刺激剂（ESAs）纠正贫血，效果不佳，后联合使用罗沙司他，患者血红蛋白稳步上升，贫血改善后停用罗沙司他，单用ESAs。

临床转归：相对铁缺乏状态得到改善，贫血得到纠正，血红蛋白水平稳定达标。

肾性贫血是指各种肾脏疾病导致红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。随着肾功能损害的进展，贫血发生率逐渐增加，慢性肾脏病（CKD）3期就已达到51.1%，CKD5期可高达90.2%。贫血影响肾脏疾病患者的生活质量，增加肾脏疾病进展、终末期肾病、心血管事件及死亡的风险。报道1例血液透析的难治性贫血患者，现分析并探讨本病例临床特点、诊断及治疗，以期为临床提供更多病例参考。

临床资料

一、一般资料

患者男，51岁，因“血糖升高9年，肾功能异常3年，双下肢水肿2周”于2020年9月21日入院。患者9年前因双下肢乏力等不适，在我院门诊查空腹及餐后血糖均较高（具体不详），当时无明显口干、多饮、多尿、体重减轻等不适，诊断为“2型糖尿病”，给予西格列汀片（100 mg/次，口服，1次/d）降糖治疗，平时未良好监测血糖情况。7年前曾在我院门诊查血糖较高（具体不详），给予“三短一长（甘精胰岛素8～10 U/睡前+门冬胰岛素10～15 U/次，3次/d）”控制血糖，平时偶测餐后血糖在8～9 mmol/L。近2年自行调整为甘精胰岛素20～25 U/睡前皮下注射，未良好监测血糖情况。3年前因右手肢端麻木、活动略受限，在我院神经内科住院，诊断为“脑梗死”（具体治疗不详），住院期间查肾功肌酐稍高（具体不详），其后未再监测肾功肌酐。5个月前因心慌、胸闷、气促等不适，在我院心血管科住院，诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死”，住院期间查肾功肌酐300 μmol/L，住院期间行冠脉造影检查后，并行血液透析治疗1次，术后复查肾功肌酐300 μmol/L左右（具体值不详），出院后未再复查肾功肌酐情况。近2周无明显诱因出现双下肢水肿，并伴有静息状态下心慌、胸闷、气促等不适。10 d前在我院门诊查肾功能：肌酐604 μmol/L，胱抑素C3.932 mg/L，尿酸496 μmol/L；葡萄糖7.51 mmol/L；电解质：钾5.45 mmol/L，氯109.8 mmol/L，估算肾小球滤过率8.56 ml/（min·1.73m2），建议住院治疗，患者因睡眠好转后，自感上述症状较前减轻，未住院。3 d前在我院门诊复查血常规：白细胞9.16×109/L，红细胞计数3.09×1012/L，血红蛋白92 g/L，给予5%碳酸氢钠注射液150 ml静滴，50%葡萄糖20 ml＋葡萄糖酸钙1 g静推等治疗2天，为进一步治疗，门诊以“2型糖尿病、糖尿病肾病、CKD5期”收住入院。

自发病以来，患者无发热，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无关节痛，无口腔溃疡、光过敏、脱发等不适，大便正常，小便伴泡沫尿，近期体重未见明显改变。患者既往高血压病史15年，最高达150/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），1年前曾口服“替米沙坦片、硝苯地平控释片”降压，5个月前调整为“苯磺酸氨氯地平片（5 mg/次，2次/d）”降压，平时偶测血压在120/70 mmHg左右。既往有冠心病史2年余，2年前因突发胸痛，在我院心血管科住院，诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死”，并置入心脏支架1枚，长期口服多种药物（具体不详）；5个月前无明显诱因出现心慌、胸闷、气促等不适，再次于我院心血管科住院，诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死”，再次置入心脏支架1枚，出院后长期口服阿司匹林肠溶片（0.1 g/次，1次/d）、阿托伐他汀钙片（20 mg/次，1次/d）、替格瑞诺片（90 mg/次，2次/d）、琥珀酸美托洛尔缓释片（63.25 mg/次，1次/d）、依折麦布片（10 mg/次，1次/d）、贝前列素钠片（20 μg/次，2次/d）。

否认肝炎、结核、疟疾病史，否认精神病史，无外伤、输血史，有青霉素过敏。患者久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，有吸烟史，约30余年，平均20～30支/d，3年前戒烟，无饮酒史，无冶游史。长期睡眠差。患者结婚年龄不详，育有2子。家族中父亲已故，死亡原因不详，母亲健在，母亲、哥哥均有糖尿病、高血压病史，家族中无其他相关疾病记载，无传染病及遗传病等病史。

二、检查

1.体格检查：体温36.5 ℃，脉搏71次/min，呼吸20次/min，血压151/90 mmHg，身高：180 cm，体重：112.5 kg。全身皮肤无黄染，无皮下出血，皮下无水肿。全身浅表淋巴结未触及。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。腹部平软，无压痛、反跳痛及包块。肝、脾肋下未触及。

2.实验室检查：

（1）临床实验室检查：尿素37.58 mmol/L，肌酐791 μmol/L，二氧化碳结合率13.3 mmol/L；白蛋白33.3 g/L；尿蛋白（+++）；血红蛋白92 g/L，红细胞压积26.7%，红细胞3.09×1012/L；铁蛋白129.00 ng/ml；甲状旁腺激素395.5 pg/ml；糖化血红蛋白6.3%。

（2）影像学检查：①肾脏超声：双肾实质光点稍增多增强，左肾囊肿；②胸部CT：双肺未见活动性病变，纵隔未见肿大淋巴结。心包局部肥厚；③腹部CT：a.腹腔、盆腔积液，b.双肾萎缩并多发囊肿，左肾多发小结石；④心动超声：左室壁阶段性运动异常（下壁），室间隔基底段增厚，双房大伴二、三尖瓣少量反流，升主动脉增宽，心房颤动。

三、诊断

结合临床诊断为：（1）2型糖尿病；（2）2型糖尿病肾病；（3）CKD5期；（4）肾性贫血；（5）肾性骨矿物质代谢紊乱；（6）继发性甲状旁腺功能亢进症；（7）糖尿病视网膜病变（非增殖期中度）；（8）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（9）不稳定型心绞痛；（10）冠状动脉支架置入术后状态；（11）心律失常；（12）阵发性心房纤颤；（13）阵发性心房扑动；（14）心功能3级（NYHA分级）；（15）高血压病3级（极高危）；（16）高血压性视网膜病变。

四、治疗

针对维持性血液透析实行医护患一体化管理模式，医护小组分析病情，制订治疗方案，后续跟进执行情况。患者基础疾病多，自我管理意识不佳，体重大，用药面临挑战。入组时患者诉严重乏力、睡眠差、情绪消极，复查血红蛋白78 g/L，红细胞计数2.72×1012/L，红细胞压积23.5%，白细胞11.57×109/L，中性粒细胞百分比83.2%，C反应蛋白<10.0 mg/L，超敏C-反应蛋白7.65 mg/L，肌酐618 μmol/L，尿素23.64 mmol/L，白蛋白34.8 g/L，磷1.85 mmol/L，钙2.09 mmol/L，考虑患者存在重度贫血，低白蛋白血症，慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常。治疗方案：原发病控制：控糖、降压、减体重；CKD治疗：透析、纠正贫血、纠正CKD矿物质和骨代谢异常。

贫血原因分析：1.铁蛋白129 ng/ml，存在营养不良性贫血；2.腹部CT未见脾大，胆红素等指标阴性，暂不存在溶血性贫血；3.无肝病或肿瘤病史，无活动性出血表现，暂可排除出血性贫血；4.白细胞、血小板数量无明显异常，暂不考虑血液系统疾病。患者肾性贫血的诊断基本明确。

是否存在加重肾性贫血的因素：1.甲状旁腺激素395.5 pg/ml，ECT未见异常，甲状旁腺功能亢进症诊断不成立；2.超敏C-反应蛋白7.65 mg/L，存在微炎症状态；3.白蛋白34.8 g/L，存在营养不良，根据肝功能和上腹部CT，无肝脏合成不足，考虑丢失和摄入不足；4.测Kt/V 0.8，存在透析不充分。

纠正贫血治疗方案：1.充分透析：1周3次，每个月1次血滤和灌流，使用高通大面积透析器；2.促红素10000 U/周，静脉补铁100 mg，连用10支；3.复方α酮酸2.52 g，3次/d。

治疗效果：给予1000 mg蔗糖铁，铁蛋白上升至444 ng/ml，改为口服补铁，治疗初期铁蛋白变化：铁蛋白129 ng/ml（2020年9月），239 ng/ml（10月10日），444 ng/ml（2021年1月28日）；白蛋白逐渐上升：34.8 g/L（2020年9月），36.5 g/L（2020年10月10日），37.1 g/L（2021年1月28日）。ESAs 1万单位每周起始，血红蛋白仅79 g/L（2020年9月25日），遂增加至2万单位每周，血红蛋白78 g/L（2020年10月10日），治疗3个月后改善不佳，考虑患者体重较大，铁蛋白已不足，可能存在剂量不足的情况，遂将ESAs增加至3万单位每周，血红蛋白90 g/L（2021年1月28日），半个月后复查血红蛋白76 g/L（2021年2月11日），未见明显上升。患者存在冠心病，大剂量促红素存在加重心血管疾病风险。

回顾指标发现：超敏C-反应蛋白一直处在升高状态，存在微炎症状态：7.65 mg/L（2020年9月），6.35 mg/L（2020年10月10日），6.62 mg/L（2021年1月28日）。针对患者使用促红素后，贫血改善不明显，医护小组进行组内讨论，使用鱼骨图进行了分析（图1），从透析、医师、政策、护理及患者5个方面入手，排除了抗凝不充分导致凝血、透析管路失血、透析充分性、透析模式、医生用药不规范、导致贫血并发症处理不及时，医保报销政策不一致，护理透析回血不充分、健康宣教力度不够及患者依从性差等因素，最终考虑患者可能促红素反应低下。

图1 肾性贫血根因分析

根据肾性贫血诊断与治疗中国共识（2018修订版），皮下注射EPO达到300 U/kg，每周（20000 U每周）或静脉注射EPO达到500 U/kg，每周（30000 U每周）时，血红蛋白仍不能达到或维持靶目标，称为ESAs低反应性。常见的原因有铁缺乏、感染、微炎症，其他原因包括透析不充分、严重继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性失血、溶血、维生素B12和叶酸缺乏、实体或血液系统恶性肿瘤、骨髓增生不良综合征、血红蛋白病、铝中毒、甲状腺功能减退、使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血等。复查相关检查，结果提示，铁蛋白444.00 ng/ml，降钙素原0.175 ng/ml，C-反应蛋白<10 mg/L，超敏C-反应蛋白5.35 mg/L，甲状旁腺激素287.4 pg/ml，Kt/V 0.9。铁状态检查提示，铁储存充足，存在铁利用障碍，且存在微炎症状态、透析不充分，考虑该患者存在ESAs低反应。治疗方案调整：增加罗沙司他120 mg，tiw，促红素减量为10 000 U，qw，口服多糖铁复合物300 mg/d；透析方案：原方案基础上将血流上调至300 ml/min，HD 3次/周，HDF 2次/月，HP 1次/月。

药物联用后，患者血红蛋白由76 g/L上升至100 g/L，遂罗沙司他减至100 mg每周3次，1.5个月后复查血红蛋白未上升，又加至120 mg，每周3次，血红蛋白逐步升高至114 g/L（见表1），与此同时，铁蛋白由444 ng/ml逐步下降（见表2），超敏C-反应蛋白下降并维持在正常范围内（见表3）。随着血红蛋白逐步达标，患者乏力、情绪低落的症状明显改善。随后，患者遗失罗沙司他，并坚决拒绝重新购买，在密切监测血红蛋白的情况下，单用促红素10 000 U，每周1次，监测血红蛋白虽有轻度下降，但波动在108~117 g/L（见表1），与此同时，铁蛋白持续下降至161 ng/ml，遂给予静脉补铁（见表2），超敏C-反应蛋白也维持在正常范围（见表3），复查转铁蛋白饱和度达到38.4%。

表1 治疗中期及后期血红蛋白变化趋势

表2 治疗中期及后期铁蛋白变化趋势

表3 治疗中期及后期超敏C-反应蛋白变化趋势

五、治疗结果、随访与转归

相对铁缺乏状态得到改善，贫血得到纠正，血红蛋白水平稳定达标。

讨论

目前肾性贫血治疗涉及ESAs、铁、营养状态以及透析充分性等多方面，其中应用ESAs补充EPO，或者通过低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）调控内源性EPO为肾性贫血治疗的关键。根据各大指南及共识，ESAs和HIF-PHI是目前纠正肾性贫血的主要用药，二者各有优劣。从目前发表的文章来看，ESAs可以升高血红蛋白，降低铁调素，但同时具有高血压、心血管事件、通路血栓及肿瘤的风险；而HIF-PHI升高血红蛋白的同时可改善铁利用，且不受慢性炎症的影响，然而是否会增加肿瘤、糖网进展、肺动脉高压、多囊肾囊肿促生长、机体EPO合成耗竭等这些远期不良事件的风险，仍需长期研究论证。

本文报道了1例CKD5期并发肾性贫血的病例，患者基础疾病多，体重极大，大剂量ESAs纠正贫血效果不佳，考虑存在ESAs低反应，联合使用罗沙司他后，患者血红蛋白稳步上升，贫血改善后停用罗沙司他，单用ESAs可维持血红蛋白水平稳定达标。通过该病例带来思考，HIF-PHI是否可短时间联合使用，是否可利用HIF-PHI改善ESAs低反应性，联合用药时二者剂量是否需要调整？

二者药物作用机制不同，促红素外源性补充EPO，作用于EPO受体，刺激骨髓红系造血。而HIF-PHI，激活低氧诱导因子（HIF）通路，刺激内源性EPO生成，上调EPO受体，改善铁吸收及铁利用。从机制上看二者联用并无绝对矛盾。一项针对血液透析患者的大型国际研究利用DOPPS数据研究ESAs抵抗指数的变化，结果发现，血红蛋白对ESAs反应的敏感性经常发生变化，提示ESAs低反应性是暂时的。前期临床研究发现，罗沙司他可以改善C-反应蛋白水平，长期使用可显著改善微炎症状态。这也提示可以通过HIF稳定剂改善因微炎症、铁利用障碍而导致的ESAs低反应性。北京大学第三医院使用维持剂量的EPO加上推荐剂量60%的罗沙司他明显改善了血红蛋白。此外，去年KI上的文章也指出，多种治疗方法的结合和肾性贫血的个体化治疗方案的发展也是目前CKD贫血管理的重要研究领域。在本病例的治疗中，短时间联用促红素和HIF稳定剂，改善相对铁缺乏状态，上调EPO受体，改善了ESAs低反应，最终达到纠正贫血的目的。

类似本病例这种难以纠正的贫血在血液透析患者中并不少见，从全国数据看，血液透析患者血红蛋白达标占比仅37.7%，因此，国家卫生健康委员会连续2年都将肾病质量持续改进的重点均为提高血红蛋白达标率。