中国中老年人C反应蛋白累积升高次数与躯体和非躯体抑郁症状的关系：前瞻性队列研究
中老年抑郁症是全球重要的公共卫生问题［1］。中国老年人抑郁症患病率呈上升趋势［2-3］。研究显示，2020年中国老年抑郁症状总体患病率为20%，造成了巨大的疾病负担［4-6］。
基于“心理-神经-免疫功能障碍”的老年抑郁症“炎症假说”广受关注［7-9］。C反应蛋白（CRP）是常用的炎症生物标志物［10］，但目前关于CRP与抑郁症状之间纵向关联的研究结论不一致［11-13］。两项基于英国老龄化纵向研究数据库（ELSA）探索CRP与抑郁症状纵向关联的研究中，AU等［14］采用CRP的单次测量，BELL等［15］则集中于CRP在2次连续测量中持续升高的累积效应，但其结果不一致，提示探索CRP和抑郁症状关联时，是否考虑CRP在多次测量中升高的累积效应可能会影响研究结果。
抑郁症状分为躯体症状（疲劳、厌食、身体障碍等）和非躯体症状（认知改变、焦虑、易怒）两个维度［16］。临床研究发现躯体症状可以通过与炎症相关的抗抑郁治疗进行控制，而非躯体症状却对该治疗方式未有明显反应，提示不同维度抑郁症状的发生机制可能存在差异［17］。此外，基于疾病行为理论，有研究提出炎症的发生更可能导致疲劳、睡眠问题和运动放缓等躯体抑郁症状［18］。因此，探索炎症与抑郁症状不同维度的关联很有必要。
中国关于CRP与躯体和非躯体抑郁症状纵向关联研究［19］仅使用了CRP的单次测量结果，未对CRP持续升高累积效应进行探索。因此，本研究利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据库探索中国中老年人CRP在2次连续测量中累积升高次数与抑郁症状及其躯体和非躯体症状之间的关联，以期为预防中老年人群抑郁的发生提供科学依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
研究数据来源于CHARLS研究2011—2018年公开数据库。该研究获得了北京大学伦理委员会的批准（IRB00001052-11015），所有受试者提供了书面知情同意。CHARLS是一项基于中国45岁及以上人群的前瞻性调查，研究对象来自28个省份、150个地区、450个村庄/社区。基线调查数据在2011年通过计算机辅助的面对面个人访谈收集，并于2013年、2015年和2018年完成随访。基线血液检查数据于2011年采集，并在2015年进行随访。有关CHARLS的其他详细信息已在其他研究说明［20］。
2011年共有11 847名研究对象参与基线血液检查，本研究排除标准：（1）年龄<45岁；（2）没有基线或2015年或2018年抑郁症状测量数据或患有精神、记忆或精神类相关疾病；（3）没有基线或2015年CRP测量数据或CRP测量值>10 mg/L且<0.1 mg/L（CRP>10 mg/L被认为是急性感染［21］，CRP的有效检测下限为<0.1 mg/L）；（4）基线协变量缺失。经上述排除标准，最终纳入3 868例样本（图1）。由于躯体和非躯体抑郁症状评估未有明确的阈值判断标准，为尽可能保留样本信息，因此本研究并未排除2011年及2015年患有抑郁症状的参与者，在后续分析中将基线抑郁症状得分作为协变量进行调整。
1.2 研究变量及定义
1.2.1 CRP在2次连续测量中累积升高次数：血液样本中的CRP水平是由免疫比浊法测量的，检出范围为0.1~20 mg/L，变异系数为5.7%［20］。CRP以3 mg/L作为测量阈值判定慢性低度炎症状态［22］，并通过2011年与2015年两次测量计算慢性低度炎症发生次数，即CRP在2次连续测量中累积升高次数（范围：0~2）。其中CRP在2次连续测量中累积升高2次表明研究对象在2011年和2015年均存在慢性低度炎症状态。
1.2.2 抑郁症状：抑郁症状通过10项流行病学研究中心抑郁量表（CESD-10）进行评估，反映过去1周的抑郁症状。CESD-10量表分为“躯体抑郁症状”（条目2、4、7、10）和“非躯体抑郁症状”（条目1、3、5、6、8、9），具有良好的信度和效度［23］。每个条目的评分范围从“很少或没有时间=0分”到“大多数时间=3分”，求和计算抑郁症状总分（范围：0~30分），其中得分≥10分被认为表现出有临床意义的抑郁症状［24-25］。
1.2.3 协变量：本研究所纳入的协变量包括基线人口学特征（年龄、性别、受教育程度、婚姻状况）、健康相关行为（吸烟、饮酒、社会活动）、代谢指标（BMI、高密度脂蛋白、三酰甘油）和健康状况（高血压、糖尿病、癌症、心脏病、关节炎、卒中和肺部相关疾病）。
受教育程度划分为小学以下、小学、初中、高中及以上。婚姻状况定义为已婚、离异、丧偶和未婚。吸烟和饮酒状态分为从不吸烟/饮酒、现在吸烟/饮酒和曾经吸烟/饮酒。社会活动由调查者前1个月内参与的10项活动的频率评分相加并分为0、1~2分和≥3分。BMI根据参与者的身高和体质量依据标准公式计算。血液样本采用酶比色法检测高密度脂蛋白和三酰甘油。高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg；或服用抗高血压药物；或自我报告高血压病史。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dL（7.0 mmol/L）和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.2%；或使用任何控制血糖的治疗；或自我报告糖尿病病史。此外本研究也纳入了基线时自我报告的健康状况，包括癌症或恶性肿瘤（不包括轻微的皮肤癌）、心脏病（包括心肌梗死、冠心病、心绞痛、卒中和其他心脏问题）、关节炎或类风湿关节炎、卒中及肺部相关疾病。
1.3 统计学方法
数据分析使用SAS 9.4和Stata 16.0软件进行，检验水准设置为α=0.05。根据CRP在2次连续测量中累积升高的次数对研究对象的基线特征进行描述，连续性变量符合正态分布时采用（x±s）表示，分类变量采用频数和构成比表示。连续性变量的组间差异性检验采用方差分析，分类变量的组间差异性检验采用χ2检验和Fisher's确切概率法。
本研究采用多重线性回归模型分析CRP在2次连续测量（2011年、2015年）中升高的累积效应与2018年抑郁症状总分/躯体抑郁症状得分/非躯体抑郁症状得分之间的纵向关联并计算回归系数及其95%置信区间（CI）。此外本研究也采用Logistic回归模型分析CRP在2次连续测量中升高的累积效应与2018年抑郁症状患病情况（是/否）之间的关联性，计算OR值及95%CI。参照既往相关研究及单因素分析的结果［14，26-27］，本研究共建立5类回归模型，初始模型针对结局变量的基线水平进行调整，剩下每个回归模型则在前一个模型的基础上依次添加社会人口学因素、健康相关行为、代谢指标和健康状况。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象一般特征
纳入本次分析的3 868名参与者，CRP在2次连续测量中升高0次的参与者共计2 918人，1次共计763人，2次共计187人；平均年龄（57.2±7.8）岁；男1 812人（46.85%），女2 056人（53.15%）；BMI（23.9±4.0）kg/m2；基线CESD-10平均得分为（7.99±6.08）分。CRP累积升高0次、1次、2次者年龄、性别、婚姻状况、受教育程度、吸烟情况、社会活动评分、癌症、心脏病、高密度脂蛋白、三酰甘油、基线CESD-10平均得分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；CRP累积升高0次、1次、2次者BMI、饮酒情况、高血压、糖尿病、关节炎、肺部相关疾病、卒中患病情况比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 CRP累积升高次数与抑郁症状得分的纵向关联
以2018年抑郁症状得分作为因变量，多重线性回归模型结果显示，在调整了基线抑郁症状的情况下，CRP在2次连续测量中升高2次相对于0次，与2018年抑郁症状得分存在正向关联（β=1.20，P<0.05）。在调整所有协变量的模型中，正向相关关系仍未改变（β=1.22，P<0.05）。CRP在2次连续测量中升高1次相对于0次，与抑郁症状得分的关联在所有模型中均未发现相关性（P>0.05）（表2）。
2.3 CRP在2次连续测量中升高的累积效应与躯体抑郁症状/非躯体抑郁症状得分的纵向关联
以2018年躯体抑郁症状为因变量，2011年和2015年CRP升高的累积次数为自变量的多重线性回归分析中，在调整了所有协变量的全模型中，CRP在2次连续测量中升高2次相对于0次，与躯体抑郁症状得分存在正向关联（β=0.51，P<0.05）。在研究CRP在2次连续测量中持续升高的累积效应与非躯体抑郁症状的分析中，CRP升高2次相对于0次，与非躯体抑郁症状得分也存在正向关联（β=0.71，P<0.05）。不管是躯体抑郁症状还是非躯体抑郁症状，CRP在2次连续测量中升高1次相对于0次，在所有模型中未发现相关性（P>0.05）（表3、4）。
2.4 CRP在2次连续测量中累积升高次数与抑郁症状患病情况（是/否）的纵向关联分析
当2018年抑郁症状得分≥10分时认为患有抑郁症状，本研究以2018年抑郁症状患病情况（赋值：是=1，否=0）作为因变量，Logistic回归分析结果表明，在调整基线抑郁症状得分的情况下，CRP在2次连续测量中升高2次相对于0次的参与者，3年后患有抑郁症状的风险更高（OR=1.58，95%CI=1.15~2.18）。在调整所有协变量后的模型中相关性仍未改变（OR=1.64，95%CI=1.18~2.29）（表5）。进一步，本研究将CESD-10量表的10个条目单独分析，回答为“很少或没有时间”则认为不存在该条目对应的抑郁症状，其余回答则认为存在该条目对应的抑郁症状。以调整所有协变量的模型5对抑郁症状不同维度下各个条目进行Logistic回归分析结果显示，与CRP在2次连续测量中升高0次的参与者相比，CRP升高2次是躯体抑郁症状中“我觉得做任何事都很费劲”（条目4）发生的危险因素（OR=1.54，95%CI=1.11~2.13），同时也是非躯体抑郁症状中的“我不愉快”（条目8反向计分）发生的危险因素（OR=1.54，95%CI=1.12~2.13）（表6、7）。
3 讨论
本研究利用具有代表性中国中老年纵向数据库，分析了CRP在2次连续测量中累积升高次数与抑郁症状及躯体和非躯体症状之间的纵向关联，结果提示CRP在2次连续测量中升高2次相比于0次的中国中老年人抑郁症状（β=1.22，P<0.05）、躯体抑郁症状得分（β=0.51，P<0.05）及非躯体症状得分（β=0.71，P<0.05）发生风险更高。
CRP持续升高的累积效应可能是中国中老年人群抑郁症状发生的重要因素。目前，中国探索CRP与抑郁症状之间关联的研究仅考虑CRP的单次测量，且均未发现炎症与抑郁症状之间的关联［19，28］。既往关注CRP持续升高的累积效应的研究只集中在西方人群，本研究补充了来自中国人群的证据，在不同人种中研究结论一致［15，22］。在探索炎症与慢性疾病关联的流行病学研究中，考虑炎症反应的慢性和持续性是至关重要的［29］。对炎症的单次测量，因其无法区分个体的暴露是否持续，可能导致误分类的发生。
本研究发现，CRP持续升高与中国中老年人躯体抑郁症状之间存在正向关联。本研究结论与荷兰一项多中心队列研究一致，提示躯体抑郁症状与炎症标志物存在关联［30］。炎症与躯体抑郁症状的病理生理学机制研究提示，胰岛素、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等脂质标志物可以通过降低细胞代谢功能和加剧炎症反应来影响躯体抑郁症状［18，31］。此外，CRP等促炎蛋白水平异常可能延续“病态行为”（即疲劳、活动减少等），并对与情绪调节相关的大脑区域产生负面影响，进而导致躯体抑郁症状［32-33］。
CRP持续升高的累积效应也是非躯体抑郁症状发生的危险因素。是否考虑CRP在多次测量中升高的累积效应可能是导致既往CRP与非躯体抑郁症状之间关联研究结论不一致的原因［34-35］。同样采用CHARLS数据库的一项中国研究［19］，在仅考虑CRP单次测量的基础上，并未发现CRP与非躯体抑郁症状之间存在关联。一项来自英国的研究，在对抑郁量表的条目单独分析时发现，CRP在2次连续测量中升高2次相比于0次的参与者在抑郁症状量表的某些非躯体症状条目下均存在正向关联［15］，本研究结论与之一致。目前关于炎症与非躯体抑郁症状的相关机制尚不明确，仍需更多的生物学研究进行补充。
本研究存在以下局限性：首先，由于CHARLS数据库的测量点有限，本研究通过CRP超过阈值的测量点数进行分析。在有多个测量点的纵向研究中，本研究建议可以采用轨迹分析等方法，更准确地捕捉CRP的动态和持续变化［36］。其次，本研究抑郁症状的评估是基于CESD-10量表，而不是依赖专业医疗人员，不能准确反映临床诊断。
4 小结
长期暴露于慢性炎症不仅是中国中老年人抑郁症状的危险因素，也是躯体抑郁症状及非躯体抑郁症状的危险因素，建议及时治疗中老年人可能存在的慢性炎性疾病，避免处于长期的慢性炎症状态，以降低中老年抑郁的发生。
参考文献略
最后编辑于 2024-03-27 · 浏览 1052
