最新指南速递|2024年《妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南》

妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南（2024版）

  妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasis of pregnancy， ICP）是妊娠中晚期重要妊娠合并症之一，临床表现为无明显诱因的皮肤瘙痒、黄疸、肝功能异常，ICP对母体损伤较小，但升高的胆汁酸可通过胎盘屏障导致胎儿宫内缺氧、窘迫，严重时可诱发死胎死产，围绕该疾病，2024年我国制定了最新专家共识，和既往共识相比，对高危因素、临床表现、围产结局、诊断标准、严重程度的分级、终止妊娠时机等进行了更精准阐述，现将该指南核心知识点总结如下：

高危因素

- RISK FACTORS -

• 孕妇年龄（<25 岁或>35 岁）
• 孕前BMI（过低和过高）
• 合并相关妊娠期并发症：乙型肝炎表面抗原阳性、妊娠期高血压疾病、血小板减少症、高脂血症、GDM 以及既往有肝胆疾病史等
• 多胎妊娠、体外受精、剖宫产史、≥2 次流产史

TIPS：

1. 中国以四川、重庆等长江流域地区发病率最高；建议临床医师排查ICP 的高危因素，尤其是在ICP 高发地区；
2.  在ICP孕妇中，GDM、ICP病史、既往胆囊切除术和吸烟史的孕妇更有可能发展为极重度ICP
3. 做好妊娠期宣教、妊娠期保健与评估，监测妊娠期血压、血糖、体重增长出现异常等情况，及时发现和控制高危因素
4. 
   

临床表现

- CLINICAL PRESENTATION -

• 皮肤瘙痒

1.  常为ICP首发症状，发生于妊娠中晚期（通常在妊娠30周以后）
2.  常见部位为手掌和足底，但也可能出现在身体其他部位。皮肤瘙痒常于夜间加剧，可能导致失眠、易怒，甚至抑郁
3. 皮肤瘙痒处可见抓痕，通常无皮疹，无原发性皮损，但严重的瘙痒可导致皮肤结节性痒疹，可能被误诊为皮疹
4. 妊娠期最常见瘙痒原因为：妊娠特发性皮疹，孕妇出现皮肤瘙痒，需首先排查ICP。

• 黄疸

   1.多发生于皮肤瘙痒出现后四周以内，发生率约10-25%

   2.偶尔可能出现尿色加深、粪便颜色变浅等情况，但较为少见

• 其他消化道症状如：腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、脂肪泻等

TIPS：

1. 如果孕妇于妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，伴有抓痕、黄疸或消化道症状，推荐临床医师关注上述症状并对孕妇进行ICP 筛查。
2. 临床表现常在分娩后1-3周内消失

03 风险

- RISK -

• 产前检查时应告知ICP 孕妇相关围产结局，ICP 主要不良结局包括死胎、早产（包括自发性和医源性）、羊水胎粪污染、新生儿呼吸窘迫综合征、子痫前期等
• 死胎发生率：
• 1.ICP孕妇死胎的发生率显著高于非ICP孕妇，ICP孕妇血清TBA≥40 μmol/L时死胎的发生率显著高于非ICP孕妇
• 2.37周及以上因ICP死胎发生率1.2%
• 3.TBA≥100 μmol/L时死胎的发生率明显增高，约为3.4-5.9%，TBA 10-39及40-99umol/l死胎发生率无明显差异
• 4.2022年RCOG ICP指南中指出： ICP孕妇血清TBA<100 μmol/L时并不会导致死胎发生率升高，仅当血清TBA≥100 μmol/L时，死胎的发生率会显著升高
• 5.尽管ICP孕妇血清TBA水平较低时死胎的发生率较低，但是，当血清TBA<40 μmol/L时，死胎等围产儿不良结局的发生风险仍有增加，需要警惕和重视。
• 早产：
• 1.ICP 可导致治疗性或自发性早产风险显著升高；
• 2.自发性早产的发生率随着孕妇血清TBA水平的升高而增高，TBA水平10~39 μmol/L和40~99 μmol/L时早产的发生率分别为5.4% 和8.6%，而TBA≥100 μmol/L时早产的发生率显著升高达18.2%。
• 子痫前期：
• 1.患有ICP的孕妇子痫前期的发生率增高约5 倍，其中血清TBA≥40 μmol/L 的孕妇风险最高；
• 2.子痫前期通常发生于ICP诊断2~4周后，且所有病例中蛋白尿均先于血压升高出现；
• 当TBA≥40 μmol/L时其他围产儿不良结局的发生风险也会显著升高，包括胎儿窘迫（约19%）、新生儿窒息（5分钟Apgar评分<7分为2%，脐动脉pH值<7为1%）、羊水胎粪污染（约15%）；

诊断标准

- DIAGNOSTIC CRITERIA -

• 空腹血清TBA≥10 μmol/L或餐后血清TBA≥19 μmol/L作为ICP的诊断标准
• 但血清氨基转移酶（转氨酶）也是临床诊断ICP时常用的生化参考
• 指标，虽然敏感度没有TBA高，其并非诊断ICP的必要标准；
• 诊断ICP应排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染等，同时建议常规行超声检查以排除孕妇的肝胆疾病。

程度分级

- DEGREE GRADING -

• 轻度ICP 诊断标准：
• 1.孕妇空腹血清TBA 水平10~39 μmol/L 或餐后血清TBA 水平19~39 μmol/L；

    2.临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状

• 重度ICP 诊断标准：

   1.孕妇血清TBA 水平40~99 μmol/L；

   2.血清胆红素水平高于正常值；

   3.伴有其他情况，如多胎妊娠、子痫前期、复发性ICP、曾因ICP 致围产儿死亡者等情况之一者；

   4.早发型ICP;

• 极重度ICP诊断标准：孕妇血清TBA水平≥100 μmol/L

母胎监测

- MONITORRING -

• 轻度ICP 每1~2 周复查1 次孕妇血清TBA 水平直至分娩；
• 重度和极重度ICP推荐每周复查1 次TBA 水平直至分娩；
• 建议通过胎动、电子胎心监护及超声检查监测胎儿宫内情况，但胎儿监测并不能减少死胎的发生

药物治疗

- DRUG THREAPY -

• 治疗目的：改善围产结局、降低围产儿死亡率和并发症发生率，改善孕妇瘙痒症状。
• 首选药物：熊去氧胆酸
• 1.作用机制：是一种天然亲水性胆汁酸，仅占人体生理胆汁酸的3%~5%，通过抑制内源性疏水性胆汁酸的分泌以降低其水平；通过上调肝脏代谢酶和胆汁酸转运蛋白增加胆汁酸的排泄等。该药物对母体皮肤瘙痒、肝功异常等有所改善，对胎儿或新生儿结局无明显改善；
• 2.参考剂量：
• 1）10~15 mg·kg-1·d-1，可分为每日2次或3次给药；
• 2）若用药2周后症状或生化结果仍无改善，可调整药物剂量，最大剂量可达到21 mg·kg-1·d-1；
• 二线药物：谷胱甘肽前体S‑腺苷甲硫氨酸
• 1.作用机制：通过影响肝细胞质膜的构成及流动性，可增强激素代谢产物的甲基化和胆汁排泄；
• 2.推荐剂量：
• 1）剂量为静脉滴注1 g/d，疗程12~14 d；
• 2）口服500 mg，2次/d；

TIPS：1.无证据表明谷胱甘肽前体S‑腺苷甲硫氨酸治疗ICP有确切疗效并能改善妊娠结局;

      2.对于已使用最大剂量熊去氧胆酸治疗后仍然瘙痒难耐的孕妇，可考虑加用谷胱甘肽前体S‑腺苷甲硫氨酸治疗；

终止时机

- TIMING OF TERMINRATION -

• 轻度ICP 孕妇：妊娠38~40 周告知孕妇继续妊娠或终止妊娠的风险，孕妇权衡利弊后尽可能于妊娠39 周后终止妊娠；
• 重度ICP 孕妇：妊娠36~38 周终止妊娠；
• 极重度ICP 孕妇：妊娠36 周终止妊娠。
•  当存在以下情况时，可考虑妊娠35~36 周终止妊娠：
• （1）剧烈瘙痒且药物治疗无效；
• （2）肝功能持续恶化；
• （3）既往有ICP 导致妊娠36 周前死胎史；

TIPS：1.妊娠37 周前终止妊娠者，应给予促进胎肺成熟治疗；

      2.ICP 孕妇的终止妊娠时机应综合考虑孕妇TBA 水平、孕周、生育史、既往         ICP病史和死胎史、产前检查结果、发病孕周等因素；

终止方式

- METHED OF TERMINATION -

• 首选仍推荐阴道分娩（排除阴道分娩禁忌）；
• 轻度ICP且无其他妊娠并发症或合并症的孕妇，建议计划性引产和阴道分娩；
• 重度ICP：无其他妊娠并发症或合并症的孕妇，建议计划性引产和阴道分娩，分娩过程依据个体性是否持续胎心监护（合并妊娠期严重并发症或合并症、羊水粪染、胎心电子监护异常等），存在妊娠相关并发症及合并症的孕妇建议放宽指征剖宫产终止妊娠
• 极重度ICP：持续胎心监护下阴道分娩，特殊情况如前次ICP死胎
• 史、既往不良围产史等，可考虑放宽剖宫产术指征

TIPS：ICP 孕妇阴道分娩和分娩镇痛均按照相应指南执行

随访

- FOLLOW -

• ICP 孕妇分娩后应检测血清TBA 水平和肝功能指标，确定瘙痒症状和实验室指标是否恢复正常。因ICP可能与随后的胆石症、肝纤维化、胆管炎、肝胆癌、免疫性疾病和心血管疾病有关，如果产后6周未恢复正常，应转诊肝脏专科医师以评估是否存在潜在肝胆疾病
• 既往有ICP 病史者再次妊娠需警惕ICP 复发，妊娠早期应检测TBA、肝功能等指标。一旦确诊，应尽早进行妊娠期监测和管理
• 60%~70%的患者再次妊娠时ICP会复发，相比首次妊娠，复发性
• ICP的严重程度不一，如多胎妊娠发生ICP后复发的概率较低；
• ICP孕妇产后应谨慎使用雌孕激素复合的避孕药，以避免ICP的复发

参考文献

中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会. 妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南（2024版）[J]. 中华妇产科杂志,2024,59(02)：97-107.