反复下肢血管栓塞1例

患者，女性，18岁，主诉：下肢疼痛8个月，胸痛7个月，再发10 d。患者于2022年10月开始间断出现右下肢肿痛，与活动无关，无明显麻木，未就诊。患者于11月23日21时出现胸痛，以左侧心前区及侧胸为主，呈持续性发作，深呼吸时加重，伴咳嗽，出冷汗，无呼吸困难，无咳血，无心慌，无黑曚晕厥，无头晕乏力等不适，自行服用止痛片后症状稍缓解。于2022年11月24日至萍乡市人民医院就诊，血常规：白细胞14.3×109/L，血小板42×109/L，血红蛋白123 g/L，嗜酸性粒细胞4.52×109/L。双下肢血管彩超：右股浅静脉下段至腘静脉部分血栓形成，左下肢静脉血流回流通畅，双下肢动脉未见明显异常。肺动脉CTA提示：右下肺动脉干及分支、左下肺肺动脉分支栓塞，两下肺叶炎症（图1）。急诊以"肺栓塞"第1次收住我科。入院后完善相关检查，血常规：白细胞14.75×109/L；嗜酸性粒细胞5.94×109/L；嗜酸性粒细胞40.30%；血红蛋白108.00 g/L；血小板42.00 x109/L，下肢血管彩超：右侧髂总静脉、髂外静脉、股静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成。骨髓穿刺结果：骨髓三系均增生活跃，巨系伴成熟障碍，血小板数量减少。诊断：1.急性肺栓塞；2.右下肢静脉血栓形成；3.血小板减少症；4.社区获得性肺炎；5.嗜酸性粒细胞增多症。入院后予抗凝、抗感染、激素冲击抗炎、补液、护胃、抗氧化、护肝等对症支持治疗。期间多次复查血常规提示血小板较前升高，嗜酸性粒细胞恢复正常。右下肢疼痛及胸痛症状缓解，于2022年12月9日出院。

出院后服用醋酸泼尼松片45 mg Qd服用2周，之后每周减少2片直至维持10 mg Qd，利伐沙班片15 mg Bid服用1个月，改为20 mg Qd，雷贝拉唑钠肠溶胶囊10 mg Qd，碳酸钙D3片1片Qd。于2023年3月17日自行停利伐沙班及泼尼松。6月18日开始出现左下肢疼痛，呈持续性胀痛，偶有麻木，无发热畏寒、咳嗽咳痰、咯血、关节红肿、下肢活动受限。疼痛逐步加重，并出现左足踝部水肿，于萍乡市人民医院就诊，予以口服"艾瑞昔布""骨痛灵酊"及外用贴膏治疗，治疗后疼痛及水肿逐步好转。1周来患者自觉双下肢肢端冰凉、畏寒，逐渐累及双足部、双侧踝关节，并出现双侧拇趾皮肤发绀，仍未予特殊处理。2023年6月25日间断感心前区呈针扎样刺痛，每次持续数秒至数分钟不等，每次胸痛发作与活动、情绪、深吸气无关。活动后双足及双下肢疼痛进行性加重，至萍乡市第三人民医院住院治疗，予以"低分子肝素4000 IU Q12h+泼尼松45 mg Qd+氯吡格雷75 mg Qd"治疗后疗效一般。第2次收至我科。患者自起病来，精神、饮食、睡眠一般，大小便正常，体重无明显减轻。

既往史：否认高血压病、糖尿病、脑血管疾病病史，否认肝炎、结核等传染病及结接触病史。无外伤、手术、输血史。无食物、药物过敏史。

个人史：生于原籍，久居本地。否认吸烟、酗酒史。无冶游史。

月经史：月经规律。有流产史。未服用过避孕药。

家族史：否认家族遗传史。

体格检查：体温36.7℃，脉搏109次/分，呼吸20次/分，血压101/78 mmHg，SPO 98%，神清，颈软，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音，语音传导正常，心率109次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹平坦，腹肌柔软，全腹无压痛、无反跳痛，未触及肿物及包块，双下肢无水肿，左下肢及双足皮温偏低，右下肢皮温稍高，双足背动脉搏动减弱，双侧拇趾末端皮肤发绀。

图1肺动脉CTA检查结果

二、检查

入院后血常规：血气分析：氧分压112.00 mmHg，酸碱度7.41，钾离子浓度3.23 mmol/L，钙离子浓度1.06 mmol/L，实际碳酸氢盐21.50 mmol/L，乳酸浓度2.00 mmol/L；随机血糖：葡萄糖9.01 mmol/L；血脂：甘油三酯2.34 mmol/L，LDL-C 2.58 mmol/L；电解质：钾3.50 mmol/L；D-二聚体+凝血常规、输血前四项、肌钙蛋白、BNP、心肌酶学、甲状腺功能三项、血清人绒毛膜促性腺激素、性激素、肿瘤标志物示正常。血浆抗凝血酶Ⅲ活性测定（AT-Ⅲ) 123.0%；结缔组织全套：抗SS-A抗体52KD（Ro-52）阳性；血管炎抗体、抗心磷脂抗体、免疫球蛋白IgE、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgM、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、补体C4、蛋白C测定、蛋白S示正常。

下肢血管彩超：左侧腘动脉、胫后动脉、腓动脉、左侧胫前动脉下段及足背动脉血栓形成伴节段性闭塞，局部侧支循环形成。右侧胫前动脉下段及足背动脉细小。下肢血管CTA：左侧腘动脉、左胫后动脉、左腓动脉栓塞（图2）。肺动脉CTA：左下肺动脉外基底段栓塞。

融合基因检测：未检测到嗜酸性粒细胞增多相关融合基因，包括FIP1L1-PDGFRα、TEL-PDGFRβ、TEL-ABL、PCM1-JAK2、BCR-FGFR1、ZNF198-FGFR1、CBFB-MYH11(A/D/E)。

下肢血管CTA检查结果

三、诊断与鉴别诊断

患者因反复下肢疼痛入院，第一次住院下肢静脉彩超，考虑为下肢静脉血栓形成。而第二次入院时为左下肢及双足皮温偏低，双足背动脉搏动减弱，双侧拇趾末端皮肤发绀，结合下肢动脉彩超及下肢动脉CTA，诊断多发性动脉栓塞（左侧腘动脉、左侧胫后、腓动脉栓塞）。患者反复胸痛发作，肺部CTA明确支持肺栓塞诊断。患者多次住院反复查血常规都提示嗜酸性粒细胞增多。故诊断：多发性动脉栓塞（左侧腘动脉、左侧胫后、腓动脉栓塞），肺栓塞，嗜酸性粒细胞增多症。患者反复发生栓塞事件，需要与血管炎、易栓症等疾病鉴别。

四、治疗

入院后2023年6月28日至7月6日予以低分子肝素4500 U q12h；2023年7月7日改为利伐沙班15 mg Bid，同时予西洛他唑片100 mg Bid抗栓治疗，另外2023年6月28日至7月6日泼尼松45 mg Qd；2023年7月7日改为35 mg Qd治疗。另外予以抗感染、改善循环、营养神经、止痛、护胃等对症支持治疗。

五、治疗结果、随访及转归

2023年7月15日患者症状缓解出院，并密切随访。1个月后复查下肢动脉彩超无血栓形成，血常规嗜酸性粒细胞、血小板正常。

讨论

嗜酸性粒细胞增多症(HES)可见于多种炎症状态、变态反应和血液系统肿瘤[1]。HES诊断标准为外周血嗜酸性粒细胞计数≥1.5×l09/L，持续6个月以上和/或伴有相关组织、器官嗜酸性粒细胞增多。大多数HES是由于潜在的炎症状况或感染、自身免疫性疾病、过敏/疫苗接种或肿瘤，如实体瘤、淋巴瘤或淋巴细胞变体嗜酸性粒细胞增多引起的反应性HES。当潜在的主要原因（反应性或肿瘤性）无法确定时，HES被认为是特发性的（IHES）。分为：（1）继发性HES（嗜酸性粒细胞是反应性和非克隆性的），包括淋巴细胞变体HES；（2）原发性HES（与造血肿瘤相关）；（3）特发性HES。"特发性HE"或"意义不明的HE"是指无相关器官/组织损伤的持续性HE（≥6个月），并除外继发性病因,嗜酸性粒细胞在骨髓中由造血干细胞祖细胞的分化产生。它的分化、成熟和释放到外周血中是由转录因子和生长因子的特定组合协调的，最重要的是IL-5、IL-3和GM-CSF。这些细胞因子可由TH2极化的CD4+T细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2s）、肥大细胞和间充质细胞以及嗜酸性粒细胞本身产生。

在病理条件下，在这些或其他器官（皮肤、支气管、心肌等）中可能发现异常的嗜酸性细胞组织浸润，。嗜酸性粒细胞增多症能导致血液高凝状态，从而导致栓塞事件的发生。

本例患者反复发生栓塞事件，从患者的临床表现来看，嗜酸性粒细胞增多症是明确的。从HES的病因来分析，结合肿瘤标志物及CT来看，基本可以排除肿瘤引起的反应性HES。那么炎症角度，患者第一次住院合并了肺部炎症，但经抗感染治疗后嗜酸性粒细胞依然升高，直到使用了激素后才恢复正常，而第二次住院无明确的感染，所以感染相关所致HES也不支持。另外免疫相关抗体也基本上为阴性，血清免疫球蛋白也为阴性，故而也排除了自身免疫相关所致HES。患者也无明确过敏症状和近期的疫苗接种所致，这些原因也逐一排除。故诊断考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症。

该患者合并有血小板下降，原因可能是嗜酸性粒细胞抑制骨髓巨核细胞，使巨核细胞成熟障碍，表现为产板型巨核细胞减少，使外周血中循环的血小板减少，而由于血栓的发生进一步引起血小板的消耗性下降。那么使用激素治疗，可降低嗜酸性粒细胞数量，也可使血小板数量恢复。

我们考虑患者发生肺栓塞、下肢血管栓塞的原因为嗜酸性粒细胞增多症，但反观相关融合基因检查却无明显阳性基因结果。也许还存在一些与嗜酸性粒细胞相关融合基因仍然未知或无法检测，仍无法掩盖临床嗜酸性粒细胞增多的表型。未知融合基因的探索可能成为我们未来在该病研究的一个方向。

另外，该病例的另外一个疑点，患者第二次住院嗜酸性粒细胞并未升高，能否用嗜酸性粒细胞增多症来解释疾病的病因？可能患者在第二次入院前，当地医院已经给予了相应的激素及抗凝治疗，所以导致第二次入院时的嗜酸性粒细胞并未升高。

那么在治疗上，根据2017年嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识，一线治疗首选泼尼松1 mg·kg-1·d-1口服，1~2周后逐渐缓慢减量，2~3个月减量至最少维持剂量，而从患者第一次住院及随访治疗经过来看，患者对于激素的治疗是非常敏感的，故而未选择伊马替尼、干扰素等二线治疗方案。共识建议若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药量。完全和部分缓解率为65%~85%。治疗1个月后如果嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L或最低维持剂量>10 mg/d，则应改用二线治疗。嗜酸性粒细胞增多症使用激素治疗有效，且起效迅速，在合并深静脉血栓患者中，抗凝治疗是必须的，短期疗程的抗凝治疗后，长期随诊也未看到明显血栓复发征象，这可能与同时经过激素治疗后，由于嗜酸性粒细胞下降，促凝血机制被打断有关。而在另一个方面，在抗栓方案的选择上，2019年中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识给出的建议也非常明确，其一，对于所有明确诊断的下肢静脉血栓患者都应该接受抗凝治疗；其二，对所有急性外周动脉缺血患者，如无禁忌，一旦确诊就应立即开始抗凝治疗。

嗜酸性粒细胞增多症患者血栓形成较为常见，如心脏附壁血栓、下腔静脉血栓、肝门静脉血栓、脑动脉血栓、心脏瓣膜赘生物形成等。约25%会产生血栓栓塞性并发症，该病死亡患者约占5%~10% 。但肺栓塞的发生罕见。临床上反复发生栓塞事件的患者需要警惕该病的发生，及时发现病因，并予以相应的治疗，才能给予患者更优更有疗效的救治。