慢阻肺急性加重：一定需要抗菌治疗吗？抗菌药物如何选择？

原创 李达仕 

慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）患者长期反复急性加重的主要原因之一是细菌感染，而关于急性加重（AE）时抗菌素如何使用一直存在争议。合理的抗菌素使用可有效改善患者预后，过度的抗菌素使用则会增加耐药性风险。因此，如何安全有效的使用抗菌素一直呼吸学界共同关注的热点话题。

什么是急性加重？

2023 版 GOLD 提出慢阻肺急性加重（AECOPD）新定义：AECOPD 是一种急性事件，慢阻肺患者呼吸困难和 (或) 咳嗽、咳痰症状加重，症状恶化发生在 14 d 内，可能伴有呼吸急促和 (或) 心动过速，通常是因为呼吸道感染、空气污染造成局部或全身炎症反应加重，或者因损伤气道的其他原因所致。

为什么会出现急性加重？

通常慢阻肺患者多为老年病人，机体免疫力下降，呼吸道分泌功能减退，纤毛运动减弱，无法及时排痰，加上长期反复使用多种抗菌素，导致菌群失调、耐药性高的细菌定植，且多合并其他基础疾病。因此，直接或间接降低了患者呼吸系统防御能力。

在此基础上，一旦收到外界些许刺激，便容易出现 AE。目前认为 AE 最主要原因为呼吸道感染，包括上呼吸道病毒感染及气管-支气管感染。慢阻肺发病有明确的病毒或细菌感染依据达 78%^[1]。

需注意的是：除呼吸道感染因素外，其他非感染因素也较常见，如吸入治疗不规范、吸入装置使用不当或自行停用吸入剂、应用镇静药物、吸烟、吸入过敏原、气胸、痰液清除障碍、胸腔积液、肺栓塞、心力衰竭，以及随着城市工业现代化导致的空气污染、气温变化等肺内外因素亦是导致 AE 的常见原因。

另外也有部分患者临床上找不到明确的诱发因素。

急性加重一定需要抗菌素治疗吗？

当前，抗菌治疗是 AECOPD 常规治疗手段之一，这是因为当存在确切细菌感染时，抗菌素的合理及时使用可减少短期死亡率，减少治疗失败率，减少住院时间和成本。

但是，诚如上文所述，AE 的出现亦可能与众多非感染性因素相关，假如本次 AE 的原因并非是由于细菌感染引起而是由非感染性因素导致，那么此时抗菌素的应用，则会被同行评议为滥用抗菌素。

再者，国内最新专家共识已明确指出只有 40%~60% 的 AE 患者可以从痰液中分离出细菌 ^[1]，也就是只有这部分病人有可能从抗菌素中获益。

为何「有可能」？因为 COPD 患者不论在稳定期还是急性加重期，呼吸道内都存在定植菌，因此即使分离出来的这部分细菌，还需分辨是定植菌还是致病菌。如为定植菌，则不应使用抗菌素。

然而目前的现状是，已有文献报道抗菌素使用率在 AE 的治疗中已达 70%^[2]，甚至在部分基层单位已达到触目惊心的 100%，如此不规范使用抗菌素，带来的便是二重感染、资源浪费、加重患者负担等众多不良后果。   

启动抗菌治疗的时机

如上文所述，在实际工作中，临床医生通常会担心万一没有及时发现患者存在感染而未使用抗菌素，会导致患者病情加重。因此会选择给所有 AE 患者应用抗生素，从而造成抗菌素的过度使用。

因此我们需明确什么情况下使用抗菌素患者可能会获益，目前认为具备以下任何一点时，应启动抗菌治疗：

1. 呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓性 3 种症状同时出现；

2. 仅出现其中 2 种症状, 但包括痰液变脓性；

3. 严重的急性加重，需要无/有创机械通气；

需注意的是：如只有 2 种加重症状, 但无痰液变脓性或只有 1 种急性加重症状时, 不应使用抗菌素。

导致急性加重的常见病原菌有哪些？

正所谓「工欲善其事，必先利其器」，想选好抗菌药物，需先了解导致 AECOPD 的常见致病菌。

最常见的 3 种病原体 ^[1]包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌, 其次为铜绿假单胞菌、革兰阴性肠杆菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。

另一国内的一项多中心研究提示 ^[3]，AECOPD 患者中 78.8% 为革兰阴性菌, 其中最常见的是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌，其次才是流感嗜血杆菌；15% 为革兰阳性球菌, 最常见的是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。

造成上述病原菌谱差异的原因可能是，不同地区/医疗单位以及不同的疾病严重程度，因此 AECOPD 的常见致病菌会存在一定的差异。

需注意的是：AECOPD 患者亦可同时存在多种病原菌的混合感染。

临床上如何选择抗菌素？

AECOPD 的经验性抗感染治疗取决于：

1. 病情严重程度（门诊或住院治疗）；

2. 有无预后不良危险因素（包括：年龄 ≥ 65 岁；FEV1 占预计值 % ≤ 50%；每年急性加重次数 ≥ 2 次；合并心脏疾病；需持续氧疗)；

3. 有无铜绿假单胞菌的感染风险 [近期住院史、经常（> 4 次/年）或近期（近 3 个月内）抗菌药物应用史、病情严重（FEV1 占预计值 %＜ 30%）、应用口服糖皮质激素（近 2 周服用泼尼松 > 10 mg/d）]。

抗感染治疗方案中各类药物的具体使用剂量、用药间隔详见下表 ^[4]

在应用抗菌药物的过程中，还需要注意以下事项：

1. 抗菌素的选择还应结合患者既往有无抗菌药物过敏史、既往用药情况、既往痰细菌培养中有无耐药菌、当地耐药状况、并发症的风险、费用和潜在的依从性等因素；

2. 抗菌素应用 48~72 h 后应进行疗效评估，如呼吸困难改善、脓性痰减少则提示治疗效果佳；

3. 病情轻和可接受口服药物者，初始可选择口服抗菌素；静脉使用抗菌素病情好转后，应及时序贯为口服；

4. 住院的 AE 患者应在抗菌素使用前完善痰标本/涂片，如无脓性痰液，则无需常规行痰培养；

5. 门诊治疗的轻症患者，抗菌素治疗前不建议常规进行痰培养/涂片。

初始抗菌治疗反应不佳，需要考虑到哪些原因？

初始经验性抗菌治疗效果欠佳的原因可能与以下因素有关：

1. 初始治疗未能覆盖感染病原微生物，如铜绿假单胞菌、耐药肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（包括 MRSA) 和其他非发酵菌；

2. 长期使用激素者继发了真菌感染, 如曲霉感染；

3. 并发院内感染；

4. 存在影响治疗的非感染因素, 如肺栓塞、心力衰竭等。

因此，在治疗过程中应适时进行下呼吸道微生物检查，结合胸部影像学改变、痰液性状综合分析，及时调整治疗方案。

抗菌治疗时间越长，效果越好？

目前，由于仍缺乏能够充分证明感染消失的临床指标，医生一般采用长时间抗生素治疗方案以确保感染真正消失。

但已有研究显示，短时间的抗菌素疗程与较长时间的抗菌素疗程在对患者的预后影响方面无统计学差异（P ＞ 0.05），而接受长疗程抗菌素治疗的患者多重耐药革兰氏阴性菌继发感染的趋势更高 ^[5]。另外，在儿科患者中进行的一项研究 ^[6]也没有发现长时间和短时间抗菌素治疗疗程在患者预后方面的差异。

因而提示我们长疗程抗菌素治疗方案并不会比短疗程更能获益，相反采取长疗程治疗会增加抗菌素滥用的机率，导致细菌耐药现象出现，更容易发生机会性真菌感染，增加死亡率，增加医疗成本。

目前，推荐轻中度 AECOPD 患者抗菌药物疗程为 5~7 d，疗程延长并未发现临床获益。重度 AECOPD、合并肺炎、支气管扩张症、机械通气患者铜绿假单胞菌和耐药菌感染风险明显增高者，抗菌药物疗程可适当延长至 10~14 d。

小结

1. AECOPD 是慢阻肺患者的症状在 14 天内出现恶化的一种临床急性事件；

2. AE 病因较为复杂，涵盖感染性和非感染性众多因素，细菌感染只是其中一个且非唯一因素；

3. 抗菌素的启动需结合患者的症状、痰的性质、是否需要机械通气等因素来综合判断；

4. 导致 AECOPD 的常见病原体因不同地区、不同疾病严重程度而不同；

5. 抗菌药的选择需根据病情严重程度、有无预后不良危险因素及 PA 感染风险等来综合判断；

6. 初始抗菌素效果欠佳时，应综合分析，及时排查原因；

7. 延长抗菌素疗程并不会有更好的临床获益。

专家精彩点评

本文介绍了感染是 AECOPD 的重要诱因之一，而细菌感染占 40~60%, 可以说抗生素是 AECOPD 救治中的重要药物之一，它是医生的利器，抗生素的正确使用可使病人度过难关。但从群体看，中国是 AECOPD 时世界上抗生素使用最频繁的国家。

据报道，许多发达国家住院期间的抗生素使用率不到 30%，远低于中国 ^[1]。本人在 2017～2018 年曾带领长三角 8 家医院开展 AECOPD 的横断面调查，结果显示住院 AECOPD 中抗生素的使用率高达 90%，超过 14 天的长疗程抗生素的相关因素为：中等程度 AE、CT 影像学进展、微生物阳性和白细胞增高。在文中我们也提到我国 AECOPD 抗生素存在滥用的风险 ^[2]。

据报道，从 2001 年 ～2005 年，中国每年有超过 150000 名患者死于抗生素滥用。据估计 2011 年中国住院患者的抗微生物耐药性感染致死率达到 11.7%^[1]。世界卫生组织报告称，到 2050 年由于抗生素过度使用，将有 1000 万人死亡，约 10 亿美元的损失 ^[3，4]。

我国 AECOPD 抗生素的滥用与群众意识有关，百姓误解抗生素为「消炎药」，如果病情加重而医生没有用抗生素即误解为无法消炎。而医生对抗生素使用的大局观也未深入人心，有的医生救治 AECOPD 时，不给予「抗生素」而觉得不放心。

本文除了阐明 AECOPD 时，并非都是细菌感染诱发外，还介绍了简单可操作的临床技巧，来协助医生判断何时启用抗生素治疗，同时对抗生素首选，种类搭配和疗程都进行了介绍，因此本文适合医务工作者和病人都来阅读和学习。希望随着 AECOPD 抗生素的规范使用，一方面可发挥抗生素的救治病情作用，又不至「滥用」，而防止超级耐药菌的产生，从而为我国人民的肺部健康保驾护航。