精品课程 | 一文说清统计学要点及统计分析常见误区

随机对照临床试验(Randomized Controled Trial,RCT)是常见的重要的循证医学证据，为临床诊治提供重要依据。在临床试验设计中，专业设计和统计学设计都很重要。统计学设计包括：确定样本量的大小，分组方法，控制偏移(随机、自法)，需要收集的数据(评价指标)，分析数据的统计学方法等。临床试验的统计学设计的三大原则分别为重复、随机和对照。

本期文章将以麻醉学重要临床研究论文为例，介绍常见的统计学注意事项和误帮助广大临床医师和研究人员更好地开展前瞻性或回顾性临床研究。

本文将以发表在《英国麻醉学杂志》上的"Desflurance reducesintraoperative remifentanil require-ments more thansevoflurance:comparison using surgical pleth index-guidedanalgesia"这项研究为例，简要介绍临床试验设计中常见的统计学注意事项.

01 研究摘要

七氟烷和地氟烷与阿片类镇痛药联合广泛用于手术麻醉。阿片类药物瑞芬太尼药代动力学极快，在临床上使用广泛。但是，由于急性耐受和阿片类药物引起的痛觉过敏，术中大剂量瑞芬太尼导致术后疼痛增加，抢救性镇痛药物的使用增加。本研究旨在比较术中瑞芬太尼在相同最小肺泡浓度（MAC）七氟烷和地氟烷麻醉下的应用。

研究将82例腹腔镜胆囊切除术患者随机分为七氟烷组(n=40)和地氟烷组(n=42)。使用指定的吸入麻醉和瑞芬太尼维持麻醉。潮气末麻醉浓度维持在经年龄校正的1.0MAC，持续调整瑞芬太尼输注量，以达到SPI指数(surgical pleth index)在20-50之间。本研究的主要结果为平均瑞芬太尼输注率，其计算方法为总手术时间每分钟每公斤体重输注瑞芬太尼总剂量。

研究结果发现，七氟烷组平均瑞芬太尼注入率(平均值(标准差))显著高于地氟烷组[0.192(0.064) 和0.099(0.033) ug/kg/min，差值为0.093 (95%CI: 0.071-0.115); P< 0.001)。

02 统计学要点

一、样本量的估算

需根据研究设计类型、预实验或文献结果进行估算。若比较两样本均数时样本含量可用以下公式计算：

n=2*[(α+β)σ/δ]^2（式中δ为要求的区分度，σ为总体标准差或其估计值s，α、β分别是对应于α和β的u值，α有单侧、双侧之分，β只取单侧值）。

需注意的是，根据研究目的的不同应选用对应的样本量计算公式。该研究为前瞻性研究，应考虑到失访的可能性，故一般需再加10%的样本量。

可以看到，本研究共纳入82例受试者的依据如下：样本大小的计算基于30例的预实验研究，每组15例。其中术中平均瑞芬太尼输注速率[均值(标准差,SD)]七氟烷组为0.172 (0.065) ug/kg/min，地氟烷组0.132 (0.045) ug/kg/min。以双侧t检验，检验效能为90%，显著性水平为5%，10%失访率，估计每组样本量为40名患者，需招募90名患者。

除此以外，也可以用一些在线网站或软件进行样本量估计，如PASS (power analysis and sample size)、SAS Power and Sample Size application (PSS) 等等。

二、偏倚的控制:随机化和盲法

随机化和盲法的研究设计可以在一定程度上降低人为因素的干扰，降低结果偏倚，其操作必须按照标准操作规程进行。盲法常用“单盲”或“双盲”。本文研究者采用了以下方法：

随机化:符合条件的患者通过基于在线网站(www.randomization.com)，使用随机置换的区块随机算法，随机分为两组(七氟醚和地氟醚组)。

盲法：使用连续编号的不透明信封进行盲法，每个信封中都包含一张说明麻醉剂的折叠纸，并由独立研究人员在远离医院的实验室中存储和打开。打开信封后，组分配未更改。

三、检测/结局指标的收集和统计分析

设计合适的检测指标直接影响到研究结论的可靠性。一般可包括：入组病人基线特征的组间比较、主要分析指标与多重比较、intention-to-treat分析、某治疗指标前后改变量的分析、调整不均衡变量的分析等。

本研究收集数据包括:

1.诱导前数据。

2.切口前数据。

3.术中数据。每个时间点的测量窗口为1分钟，并以30s的间隔记录数据。

因此，使用所有检测数据在1分钟内两次测量的平均值。数据由独立研究人员手动记录，而该研究人员不知晓对小组分配情况。结果的分析方法将在今后的推文中再详细介绍。

四、数据管理

临床试验最基础的工作是保证研究原始试验资料和档案的真实、科学、规范和完整。数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。数据管理包括根据试验方案所制定的病例报告表(caserreport form,CRF)的规范化操作。研究者是数据填写的第一执行者，监察员需核实研究者填写的数据真实、可信。数据管理员将CRF表数据完整真实地录入计算机。统计分析人员对数据的逻辑合理进行检查，并对数据锁定直至做出统计分析，撰写统计分析报告。

03 统计分析常见误区

1、纳入病例标准不明确：临床研究设计时，必须明确入组标准和排除标准，以及分组依据。在试验实施时，严格按照纳入标准筛选人群。

2、检测/结局指标过多：检测或结局指标并非越多越好。更不能检测大量指标，最后挑选有统计学差异的指标作统计。在试验设计时就必须明确能够得出科学结论的最重要检测/结局指标。

3、多重比较不校正：对一组数据作多项比较时，需要校正α值，而不能统一选择0.05。常用Bonfferoni校正。例如，同时分析2个指标时，P≈0.1。

4、样本量无依据：发表临床试验时，必须提供最小样本量估算及依据。估算方法根据样本为参数/非参数、均数/率的比较、把握度等不同而选用不同的计算方法。

5、随机化和盲法不明确：随机对照、单/双盲临床试验发表时一般均需要写明随机化和盲法的实施方法。随机分组不是“随意分组”或“机械分组”。

6、过分强调P值：过分强调P值是否小于0.05，而忽略统计学估计的倾向；片面地认为越复杂的统计方法越好，而忽视统计检验方法的适用性和恰当性。

总结

由此可见，符合统计学原则的临床研究是结果能够推广的基础。临床试验的统计设计主要包括:

1、根据研究目的的不同应选用对应的样本量计算公式，或利用在线网站计算；

2、将病人按随机算法进行入组，有条件最好采取“双盲”；

3、检测/结局指标和统计方法需要事先严谨设计，足够得出科学结论；

4、规范撰写CRF表，并将CRF表数据完整真实地录入计算机。

总之，临床试验设计的统计分析原则符合临床研究的一般原则，包括科学精神，既要提出试验分析的成果，也要指出本身研究和统计设计的局限：贴近临床，统计方法和统计结果须具有临床指导价值；最后是做好充足的知识储备，站在巨人的肩膀上，借鉴好的设计方法。

更多内容，戳此处关注百特医学时空进行学习~

参考文献

Ruy et al. Desflurane reduces intraoperative remifentanil requirements more than sevoflurane: comparison using surgical pleth index-guided analgesia. Br J A naesth.2018 Nov;121(5):1115-1122.