【499】关注肺癌精准靶向治疗

【499】关注肺癌精准靶向治疗

**报，2024年2月9日（7）

□南京鼓楼医院集团安庆市石化医院肿瘤内科 赵成

《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》提出，到2030年，癌症防治体系进一步完善，危险因素综合防控、癌症筛查和早诊早治能力显著增强，规范诊疗水平稳步提升，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体癌症5年生存率达到46.6%。

肺癌是最常见的实体肿瘤之一，其发病机制迄今未完全明确，但有证据表明，肺癌的发生与吸烟、空气污染、职业致癌因子、饮食、遗传等因素有关。根据解剖学，肺癌可分为中央型肺癌和周围型肺癌两大类；根据组织病理学，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌可分为鳞状细胞癌、腺状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌等。肺癌的传统治疗手段包括外科根治手术、放射治疗、细胞毒性药物化学治疗、分子药物靶向治疗、生物治疗、中医中药治疗等。

2009年，关于吉非替尼的临床研究数据揭晓，从此打开了肺癌精准分子靶向治疗的大门。现有研究资料表明，肺癌的驱动基因包括表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶、肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶及间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变等。其中，间变性淋巴瘤激酶突变堪称“钻石突变”，其在非小细胞肺癌中总体突变频率不高，不同文献报道亦不相同，约为5%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。

近年来，随着呼吸内科诊断水平，包括超声支气管镜、机器人支气管镜及基因检测实验室质控水平的提高，以及广大医学工作者理念的提升等，发现的非小细胞肺癌携带间变性淋巴瘤激酶突变患者较前增多。这些肺癌患者的肿瘤往往异质性高、进展速度快、容易发生脑转移，且化学治疗、免疫检查点抑制剂治疗等疗效差。如何让这部分肺癌患者得到精准治疗，获得更长的生存期，备受临床医务工作者尤其是肿瘤科和呼吸科医生的关注。

各大肺癌诊疗指南均明确区分了非小细胞肺癌驱动基因阳性和阴性两类人群的治疗方式。其中，驱动基因阳性患者首先应选择靶向治疗，即通常所说的“有靶打靶，无靶免化”。目前，晚期非小细胞肺癌携带间变性淋巴瘤激酶突变患者靶向治疗药物已实现“三代同堂”。其中，一代是克唑替尼；二代是阿来替尼、赛瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼；三代是洛拉替尼。

一代药物因透过血脑屏障的血药浓度较低，常因脑转移而治疗失败，且一线治疗中位无进展生存期不足1年。二代药物虽经过药物改构，在脑转移方面取得了一定进展，但也不尽如人意，一线治疗中位无进展生存期仅为2年左右，难以避免耐药和脑转移等棘手问题。三代药物洛拉替尼的问世，真正实现了相关肺癌患者的长期生存。洛拉替尼是小分子大环酰胺结构，其分子量更小、更紧凑，可增强人体血脑屏障的穿透性，具有抗肿瘤活性强、中枢神经系统穿透性更高和抗间变性淋巴瘤激酶突变谱更广等优点，开启了肺癌间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗的新时代。

临床研究显示，洛拉替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌携带间变性淋巴瘤激酶突变患者，现经过超3年的随访，中位无进展生存期仍未达到。从研究数据的无进展生存期图谱可以看到，患者在50～52个月无进展生存期曲线近乎平坦，因此专家预测一线中位无进展生存期会超过60个月。洛拉替尼一线治疗，使携带间变性淋巴瘤激酶突变的晚期非小细胞肺癌患者颅脑进展风险降低90%以上，初诊无脑转移的肺癌患者3年内无颅脑进展率高达99.1%，超3年随访的112名患者中仅有1名患者出现颅脑进展。在基线可测量的非小细胞肺癌脑转移患者中，洛拉替尼一线治疗让70%以上此类患者的颅脑病灶完全消失，从而真正实现了“无脑控制，有脑延脑”，为肺癌脑转移按下了暂停键。此外，洛拉替尼对常见的间变性淋巴瘤激酶突变具有光谱抑制活性，覆盖更广的间变性淋巴瘤激酶突变位点，从而大大延缓了临床耐药性。

全程化管理是提高肺癌患者生活质量的保障，规范化诊疗是实现全程管理的重要环节。广大医务工作者应高度重视晚期非小细胞肺癌患者的驱动基因突变情况，如果碰到这种罕见的“钻石突变”肺癌患者，需充分认识和精准把握分子靶向药物的治疗选择。对年龄偏大且经济条件许可的患者，临床上可合理利用现有医疗资源，使用三代药物，提高患者的生活质量。