【原创】再议药品中的杂质Ｎ-二甲基亚硝胺（NDMA）

春节期间，与好友小聚，聊到了2018年因缬沙坦原料药中含有微量Ｎ-二甲基亚硝胺（NDMA），国内某企业主动召回相应产品的事件，因为在之前的科普分享中，本人有将NDMA的产生类比于“用盐卤做豆腐时的盐卤成分残存”的说法，所以借此机会，再详细聊聊药品中的杂质NDMA。

一、事件回顾

2018年7月6日，浙江华海药业股份有限公司（以下简称“华海药业”）向国家药监局报告，在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量NDMA杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。截至当年7月23日，华海药业完成了国内所有原料药的召回工作。后续，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，其中1家生产的缬沙坦胶囊因未出厂，直接封存，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，按规定召回相关药品^[1]。

二、NDMA概述

N-二甲基亚硝胺（NDMA）属于N-亚硝胺类化合物中毒性最强的一种化学物质，是食品四大污染物之一。美国政府工业卫生学家协会将其列为人类可疑化学致癌物；欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物，即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限。

NDMA广泛存在于环境中，在部分鱼、肉等动植食品中可达0.1-300μg/kg，在烟草、蔬菜、谷类中也均可检出。纯NDMA属高毒物质，对眼睛、皮肤有刺激作用，摄入、吸入或经皮肤吸收可能致死，即使接触也可引起肝肾损害。

三、NDMA的产生与“用盐卤做豆腐时的盐卤成分残存”类比

2020年国家药监局颁布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》^[2]中指出，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入：（1）由工艺引入亚硝胺类杂质，如在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料；（2）由污染引入，如生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料；（3）降解产生，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。

因此，单纯从亚硝胺类杂质由生产工艺引入或产生而言，与使用盐卤做豆腐时，盐卤成分残存在豆腐中的情况极其相似：

盐卤，主要成分为氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化钙及硫酸镁和溴化镁等，是我国数千年来豆腐制作的传统凝固剂。卤块溶于水称为卤水，是我国北方制作豆腐常用的凝固剂，能使蛋白质溶液凝结成凝胶，俗语“卤水点豆腐，一物降一物”即描述这一化学变化过程。因为盐卤的主要成分多为可溶于水的无机盐类，所以，在豆腐凝固、成型的过程中，这些无机盐类或多或少随着豆腐中的水分，留在了豆腐的成品中。因此，只要其中的盐卤残存成分不超标，就不会影响健康。

所以，存在NDMA杂质的药品或其他产品，只要其生产工艺不完全改变，或必需原料进行彻底替换，杜绝这一杂质基本不可能，就和想除去豆腐中盐卤残存成分，不弃用盐卤改用其他凝固剂是一样的道理。

四、温馨提示

曹梦茹,叶志伟,汪隽等研究^[3]发现，根据目前所知，药品中亚硝胺类杂质有多种产生原因，除工艺产生、降解途径和污染引入等，还与药品包装、储存条件有关，以及一些含仲胺类结构的药品会在体内反应形成NDMA，造成内源性污染。

因此，我们要正确看待部分药品中含有杂质NDMA这一事实，切不可“杯弓蛇影”，擅自停药，必要时寻求医生或药师帮助；另外，药品的储存，对温度、湿度、光照等因素都密切相关，所以，居家常用药一定要按照药品说明书“贮藏”项的内容进行保存。

参考资料

[1]国家药监局新闻发言人介绍华海药业缬沙坦原料药有关情况，https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/zhyw/20180729174001758.html

[2]国家药监局药审中心关于发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年1号），https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200508160101122.html

[3]曹梦茹,叶志伟,汪隽等.药品中N-亚硝胺类有害杂质[J].化学进展,2023,35(12):1881-1894.