研究发现四种药物靶向治疗降低了一些大B细胞淋巴瘤的化疗需求

休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在2023年美国血液学学会（ASH）年会和博览会上报告称，作为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线治疗，四种药物的靶向治疗方案被证明是安全有效的，在四个周期后达到100%的应答率。

Smart Stop是一项II期单中心、开放标签、研究者发起的研究，针对在一线接受来那度胺、他法西他单抗、利妥昔单抗和阿卡替尼（LTRA）治疗的新诊断、未接受治疗的DLBCL患者。完全反应者只接受了两个周期的化疗，而那些反应不完全的人接受了标准的六个周期。

休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤临床研究项目主任Jason Westin医学博士说：“Smart Stop已经证明，减少化疗的靶向治疗和新组合的适应反应试验是可行的。”

Smart Stop实验的基本原理

Westin博士说：“对于大B细胞淋巴瘤，CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）已经成为47年来的标准治疗方法。但随着对起源细胞的了解越来越多，情况变得越来越复杂。我们正在根据异常标志性特征的基因将蛋糕分成越来越小的亚群……靶点很多，但临床试验在很大程度上难以跟上……除了我们在利妥昔单抗方面得到的显著改善之外，尽管在CHOP的主干上添加了好的药物，但多个具有好药物和好想法的研究大多没有成功。”

基于来那度胺和伊布替尼的合成致死性及其对免疫反应的影响，Westin博士和他的团队之前进行了Smart Start试验，在新诊断的DLBCL患者中测试了在利妥昔单抗之前给予两个周期的来那度胺和伊布替尼的益处。该方案的总有效率为86%，完全有效率为36%，他指出，2年无进展生存率为91%，2年总生存率为97%，这些结果似乎优于非GCB（生发中心B细胞）亚型的历史结果。

Westin博士评论道：“我们发现，相当一部分患者的循环肿瘤DNA减少了两个对数以上，包括ABC（活化B细胞）和GCB患者的临床反应，这引发了我们是否可以更好地使用这些靶向疗法的问题。”

Smart Stop中的LTRA方案

研究人员下一步的目标是通过在利妥昔单抗加化疗中添加两种不同的药物来改进Smart Start方案，这两种药物在DLBCL中显示出活性：一种更具选择性的第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡替尼和CD19靶向药物他法西他单抗。Smart Stop研究最初仅限于非GCB亚型患者，但后来取消了这一纳入标准。

得到的LTRA方案是来那度胺，每天25mg，持续第1至10天；在第1天、第8天和第15天以每周12毫克/公斤的剂量给予他法西他单抗；在第1天给予一次375mg/m²的利妥昔单抗；和在第1-21天每天两次100mg的阿卡替尼。共有30名患者（83%为非GCG亚型）接受了四个周期的LTRA，然后通过PET/CT进行评估。完全应答者继续接受两个周期的CHOP化疗；那些反应不完全的患者接受了标准的6个周期的CHOP。该研究仍在招募第二组患者，其中完全应答者将不接受化疗。主要终点是LTRA四个周期后的总有效率和治疗结束时的完全有效率。

Westin博士解释道：“我们对这项试验的假设是，四个周期的LTRA将提高36%的Smart Start完全缓解率，LTRA后的完全缓解将减少或不进行化疗，并将被证明是持久的。”

主要研究结果

在LTRA的四个周期后，所有30名患者均获得了100%的缓解率。四个周期后完全缓解率为63.3%，六个周期后增加到93.3%。对于GCB亚型，完全缓解率为80%。

“我们目前有22名患者已达到治疗结束时间点，他们都有完全的反应……在前10名患者中，有7名接受了两个周期的R-CHOP[利妥昔单抗加CHOP]并且持续缓解超过9个月。到目前为止，没有患者在中位随访（约11个月后）出现疾病进展，但显然还需要更多的随访”Westin博士说。

他补充道：“有限的数据显示了高分子反应。”对15名患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了评估，其中87%的患者在四个周期后至少减少了两个对数（即分子反应），60%的患者至少减少了三个对数，33%的患者检测不到ctDNA。

毒性情况

60%的患者出现≥3级中性粒细胞减少症，主要与治疗的CHOP成分有关，不会导致治疗中断。13%的患者出现了≥3级的黄斑部皮疹，并且可以通过减少剂量和中断治疗来控制。所有其他≥3级毒性仅限于10%以下的患者。尽管30%的患者有任何级别的感染，但没有患者因此死亡或停止治疗。