益生菌儿科临床应用循证指南（2023）

益生菌是一类活的微生物，当给予足够的剂量时，对宿主健康有益，其作为药物、食品或膳食补充剂已被广泛应用于儿科疾病的防治［1-2］。国内益生菌有处方益生菌和非处方益生菌两类。2017年中华预防医学会微生态学分会儿科学组对2006—2016年国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行总结梳理，制定了《益生菌儿科临床应用循证指南》［3］，该指南对指导儿科医生正确规范使用益生菌药物起到了重要作用。近年来，益生菌制剂种类不断增多，益生菌药物和临床研究不断发展，新的研究成果不断涌现，为了使医师更好地将益生菌药物应用于儿科疾病防治，及时更新知识，并与国际研究进展接轨，中华预防医学会微生态学分会儿科专家基于国内已获批益生菌药物［国药准字）和国内儿科常用益生菌菌种（如鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）、动物双歧杆菌乳亚种Bb-12等］，查阅国内外循证证据（系统性评价、Meta分析、随机对照试验），依据牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM）临床证据水平分级和推荐意见强度的标准，深入分析国内外益生菌儿科临床应用的循证医学证据，结合我国的具体情况，在2017版循证指南基础上进行了增补、更新和修订，对适用于儿科的国内益生菌药物和常用益生菌菌种给出了推荐或建议，希望能为儿科医生正确规范使用益生菌提供参考与指导。

本指南已在国际实践指南注册平台进行注册（注册号：PREPARE-2023CN577）。

1　国内外使用的益生菌

目前国内使用的益生菌种类与国外不尽相同，约有20余种，依据菌株来源和作用机制主要分为原籍菌（如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、肠球菌）、共生菌（如枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌）和真菌（布拉氏酵母菌）三大类。菌株（strain）是指来自不同来源的同一菌种的细菌，如长型双歧杆菌NQ-1501（中国）与BB536（日本）、嗜热链球菌NQ-5404（中国）与SD5207（意大利）、婴儿型双歧杆菌CGMCC0313.2（中国）与65624（美国）、嗜酸乳杆菌YIT2004（中国）与CL1285（加拿大）等。与其他药物的标识不同，益生菌的剂量以每个包装含有的细菌菌落数（colony forming units，CFU）表示，CFU相当于活菌的数量。目前国内临床使用的益生菌汇总见表1。

2　方法学

2.1　检索数据库　检索数据库包括中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台和PubMed或Medline。以目前国内所有益生菌药物的商品名和通用名以及国内常用的益生菌菌种［如动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）、LGG、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等］为主要检索词，检索时间不限。文献纳入标准为：（1）研究类型为荟萃分析、系统评价和随机对照研究（RCT）；（2）研究对象年龄在18岁以下（若无则将成人相关数据作为参考）；（3）研究干预措施为表1所述益生菌药物、VSL#3和上述国内儿科常用益生菌菌种；（4）中文文献发表于北京大学中文核心期刊目录或《中国微生态学杂志》。文献排除标准为：（1）研究所用益生菌药物或菌种在中国尚未批准可用；（2）研究结果来自于动物实验或细胞实验；（3）发表语言非中文或非英文；（4）无法获取全文。

2.2　证据等级评价与推荐意见强度　对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级（表2）进行评价，并且形成推荐意见。推荐的强度依次为A、B、C和D。

3　益生菌儿科推荐

3.1　胃肠道疾病

3.1.1　儿童腹泻病

3.1.1.1　急性腹泻病的治疗　儿童急性腹泻病是一组由多病因引起的、以腹泻为主要症状的临床综合征，根据病因可分为感染性和非感染性腹泻两类，伴或不伴恶心、呕吐、发热等症状，可继发脱水、电解质紊乱，严重者可危及生命；其主要治疗原则是预防和治疗脱水、继续进食及合理使用药物等。使用益生菌有助于缩短腹泻病程和减少住院时间［4-5］，提高临床疗效［6-7］，降低长期腹泻风险［8］。推荐使用布拉氏酵母菌散（A）［4-5］、双歧杆菌三联活菌散/胶囊（A）［6，9-10］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［7，11-12］、枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［13-14］、酪酸梭菌二联活菌散（A）［15］、酪酸梭菌活菌散（A）［16-17］、蜡样芽孢杆菌活菌胶囊（A）［18］、地衣芽孢杆菌活菌胶囊（A）［19］、双歧杆菌四联活菌片（A）［20］、LGG（A）［21］、VSL#3（A）［22］和罗伊氏乳杆菌DSM17938（A）［23-24］。

3.1.1.2　迁延性腹泻的治疗　迁延性腹泻的病因复杂，需要积极寻找病因并给予针对性治疗。在综合治疗的同时辅助使用益生菌有助于纠正肠道微生态失衡［25］、提高临床疗效和缩短病程［26-27］。推荐使用布拉氏酵母菌散（A）［28］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［26，29］、枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［30］、酪酸梭菌活菌散（A）［31］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（A）［32］和LGG（A）［33］。

3.1.1.3　抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）的预防　AAD是在应用抗生素过程中或结束后发生的腹泻，由抗生素引起肠道微生态失衡，导致特定病原体过度生长及微生物群功能改变所介导［34］。AAD与使用的抗生素种类及疗程、患者的年龄、住院时间及基础病等因素相关，在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD发生［35-36］，并且减轻AAD的严重程度［37］。推荐使用布拉氏酵母菌散（A）［38-42］、酪酸梭菌二联活菌散（A）［43-44］、双歧杆菌三联活菌散（A）［45-48］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［49-52］、枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［53］、双歧杆菌四联活菌片（A）［54-55］、地衣芽孢杆菌胶囊（A）［56］、凝结芽孢杆菌活菌片（A）［57］、酪酸梭菌活菌散（A）［58-60］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（A）［61］和LGG（A）［62-63］。

3.1.1.4　化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea，CID）的防治　CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一，其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同。益生菌可通过调节肠道微生物群、改善免疫功能及降低促炎性细胞因子，降低CID的发生风险［64］。荟萃分析显示，CID患者添加益生菌治疗可显著降低肿瘤化疗相关腹泻发生率，并提高总有效率和缩短腹泻持续时间［65］。建议使用益生菌治疗CID时，根据益生菌菌株的类型、给药剂量、给药时间、患儿耐受性及肿瘤治疗阶段，给予个体化方案。

3.1.2　炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的治疗　IBD是一种涉及消化道的慢性复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），常规使用糖皮质激素和免疫抑制剂等药物治疗。IBD患者肠道菌群失调，进而影响肠功能屏障和肠道免疫功能。理论上，益生菌可以直接影响肠道微生物组，从而纠正IBD潜在的微生态失衡，改善IBD的治疗效果［66］。目前益生菌治疗CD患者的临床研究较少，文献报道较多的是应用益生菌治疗UC，研究显示VSL#3可诱导轻度至中度UC的缓解［67］，作为辅助治疗能降低UC疾病活动指数评分［68］。对于UC患儿尤其是轻度和中度缓解期的活动性UC患儿，推荐使用VSL#3（A）［69］。对于CD患儿，尚缺乏益生菌应用的证据，难以形成推荐意见。

3.1.3　肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）的治疗　IBS是儿科常见的以腹胀、腹痛或腹部不适等为主要症状的一种功能性肠病。根据罗马Ⅳ标准，IBS是功能性胃肠病范畴中功能性腹痛病的一种类型，其主要治疗原则是在建立良好医患关系基础上，根据主要症状类型采用止泻药、解痉剂、导泻剂及益生菌等进行对症治疗［70］。在常规对症治疗基础上辅助使用益生菌有助于改善IBS儿童的腹痛症状，荟萃分析显示益生菌辅助治疗相比安慰剂能明显降低腹痛严重程度、减少腹痛频率或增加腹痛治疗成功率［71-73］，患者可考虑在症状发作时开始服用益生菌，并根据病情需要持续治疗。推荐使用布拉氏酵母菌散（A）［74］、LGG（A）［75-77］和VSL#3（A）［78］。需注意，尽管益生菌是IBS的有希望和合理的治疗选择，但证据的总体质量和数量相对较弱，仍需更高质量的RCT，尤其是在国内进行的研究来进一步论证。

3.1.4　功能性便秘的防治　功能性便秘是儿科常见的由非器质性因素引起的胃肠动力障碍性疾病，其治疗主要包括排便习惯训练、饮食调整、适量运动、足量饮水等基础治疗以及渗透性通便剂、微生态制剂等药物治疗［79］。益生菌在儿童功能性便秘治疗中的作用尚存争议，有RCT显示益生菌可能增加排便频率和减少大便失禁［80-82］。但多项荟萃分析发现，相较于安慰剂或儿童标准治疗，益生菌在改善功能性便秘儿童的排便频率、大便失禁频率、治疗成功率、排便疼痛和腹痛方面差异无统计学意义［83-85］。目前临床证据尚不足以支持益生菌用于防治儿童功能性便秘，难以形成推荐意见。

3.1.5　功能性消化不良（functional dyspesia，FD）的治疗　FD是儿科常见的消化系统功能紊乱性疾病，患儿常伴有餐后腹胀、早饱、恶心、呕吐、嗳气、厌食或上腹痛、上腹部烧灼感等临床症状，治疗方案包括调整饮食结构、培养良好作息习惯等一般治疗和精神心理干预，并可选用促胃动力药、抑酸药等进行对症治疗［86］。益生菌在儿童FD中应用的RCT数据有限，目前几乎没有证据支持益生菌在儿童FD中的有益作用，难以形成推荐意见。

3.1.6　乳糖不耐受（lactose intolerance，LI）的治疗　LI是指摄入乳糖或含乳糖食物后因乳糖消化吸收不良引发一系列消化道症状的临床综合征，主要包括腹痛、腹泻、恶心、胀气和（或）腹胀中的1种或多种［87］。其症状因人而异，取决于摄入的乳糖量、乳糖酶表达的程度、小肠传输时间以及肠道微生物组的代谢功能［87-88］。根据病因可被分为4种不同类型，即原发性乳糖酶缺乏（又称成人型低乳糖酶症）、继发性乳糖酶缺乏、发育性（新生儿）乳糖酶缺乏及先天性乳糖酶缺乏［87］。由于缺乏特异度强、敏感度高的检测方法，婴幼儿LI的诊断主要依据详细的临床病史和无乳糖饮食［87］，其治疗方法主要是根据病情程度采取无乳糖配方、低乳糖奶粉或调整饮食方式、应用乳糖酶和益生菌等［88-89］。具有乳糖酶（又称β-半乳糖苷酶）活性的益生菌，如长型双歧杆菌及其亚种婴儿型双歧杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种（保加利亚乳杆菌）等可基于LI的作用机制治疗儿童LI［89］。但益生菌治疗儿童乳糖不耐受的RCT数据有限，研究表明使用益生菌能提高临床疗效［88-89］。推荐使用酪酸梭菌二联活菌散（A）［90］。

3.1.7　幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染的治疗　儿童Hp感染与消化性溃疡、慢性胃炎、特发性血小板减少性紫癜和难治性铁缺乏等密切相关。质子泵抑制剂联合两种抗菌药物的标准三联疗法或含铋剂的四联疗法（即铋剂联合三联疗法）是根治Hp的主要治疗方案［91-92］，研究显示在根除治疗前和整个根除治疗过程中使用益生菌，以及使用益生菌超过2周，可提高Hp清除率，降低不良反应发生率，提高依从性［93-94］。推荐使用布拉氏酵母菌散（A）［95-96］、酪酸梭菌二联活菌胶囊（A）［97］、双歧杆菌三联活菌散（A）［98］和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［99］。

3.2　肝胆疾病

3.2.1　胆汁淤积性肝病的治疗　儿童胆汁淤积性肝病病因复杂，常见因素包括遗传代谢因素、感染性因素、先天性胆管发育异常等，其治疗以护肝、利胆退黄及病因治疗为主［100］。益生菌作为胆汁淤积性肝病的辅助治疗，有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位、修复肠道黏膜屏障、促进胆汁排泄等作用［101］。目前有两项益生菌辅助治疗婴儿胆汁淤积性肝病的RCT，结果显示使用益生菌对肠道菌群恢复和免疫平衡具有一定作用［102］，可改善临床症状并促进肝功能恢复［103］。推荐使用双歧杆菌三联活菌散或胶囊（A）［102-103］。

3.2.2　肝硬化的治疗　肝硬化常为各种慢性肝病进展的结果，患者存在肠道菌群紊乱、易位，可伴发肠源性内毒素血症、自发性腹膜炎，甚至肝性脑病，需要尽快开始病因治疗，必要时抗炎、抗肝纤维化，并积极防治腹腔积液、消化道出血等各种并发症［104］。益生菌在成人肝硬化及其并发症中应用的研究显示使用益生菌有助于恢复肠道菌群［105］、保护肠黏膜屏障功能［106］、降低血氨和内毒素水平、减少自发性腹膜炎和肝性脑病等并发症发生［107-108］，包括双歧杆菌三联活菌胶囊［105，109］、双歧杆菌四联活菌片［110-111］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片［106，108，112］、酪酸梭菌二联活菌胶囊［113］、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊［114-116］、布拉氏酵母菌散［117］、地衣芽孢杆菌活菌胶囊［118］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊［119］、酪酸梭菌活菌胶囊［120］、VSL#3［121-122］和LGG［123］。但目前尚缺乏益生菌在儿童肝硬化及其并发症中应用的报道，难以形成推荐意见。

3.3　新生儿疾病

3.3.1　新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的防治　NEC是严重威胁新生儿特别是早产儿和低出生体重儿生命的肠道疾病，而早产儿或患病的新生儿是NEC的高发人群。NEC的病因及发病机制尚未明确，既往研究表明NEC与早产、低出生体重、感染、全身及黏膜免疫系统发育不成熟、配方奶喂养、肠黏膜缺血-氧合不足等多种危险因素密切相关［124］。近些年，NEC微生态学研究认为肠道菌群失衡是NEC发生的重要基础原因，其中肠道共生菌种定植减少或出现异常菌种定植及其异常的定植模式是发生NEC的关键危险因素［125］。2020年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutri-tion，ESPGHAN）发布了早产儿与益生菌的临床应用建议，专家组有条件地建议应用LGG，或动物双歧杆菌乳亚种Bb-12联合其他益生菌菌株，因其可降低NEC的发生风险［126］。国内益生菌制剂如双歧杆菌三联活菌散［127-129］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片［130-131］、布拉氏酵母菌散［132］、酪酸梭菌二联活菌散［133］、枯草杆菌二联活菌颗粒［134］、双歧杆菌四联活菌片［135］、酪酸梭菌活菌散［136］等在预防早产儿NEC发生方面可能有一定益处，但仍需更多高质量临床研究证据进一步验证。在此，难以形成推荐意见。

3.3.2　新生儿黄疸的治疗　新生儿黄疸又称新生儿高胆红素血症，临床一般通过光疗、药物辅助治疗及必要时换血等综合治疗来降低血清胆红素水平和预防胆红素脑病等并发症发生［137］，在综合治疗的基础上联合益生菌有助于降低胆红素浓度［138-139］，缩短黄疸持续时间和病程［139-140］。推荐使用枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［139］、双歧杆菌三联活菌散/胶囊（A）［138，141-142］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［143-144］、布拉氏酵母菌散（A）［140，145-146］、酪酸梭菌二联活菌散（A）［147］、酪酸梭菌活菌散（A）［148-149］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（A）［150］、地衣芽孢杆菌活菌胶囊（A）［151］、凝结芽孢杆菌活菌片（A）［152］、蜡样芽孢杆菌活菌胶囊（A）［153］和LGG（A）［154］。

3.3.3　早产儿喂养不耐受的防治　早产儿喂养不耐受是指肠内喂养后乳汁消化障碍，主要表现为喂奶后胃潴留、腹胀、吐奶等，其病因尚不明确，迄今也无国际统一的诊断标准［155］。国内发布的《早产儿喂养不耐受临床诊疗指南（2020）》指出，益生菌具有通过多种途径提高肠道成熟度及改善肠道功能的潜能，可缩短达全肠内营养时间，且无不良反应，弱推荐使用益生菌来预防或治疗早产儿喂养不耐受［155］。多项研究也发现，益生菌可降低早产儿喂养不耐受的发生率［156］和缩短其达到全肠道喂养时间［157］。推荐使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［158-160］、双歧杆菌三联活菌散（A）［156，161-162］、枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［163］、布拉氏酵母菌散（A）［164-166］、酪酸梭菌二联活菌散（A）［157］、酪酸梭菌活菌散（A）［167］和LGG（A）［168］。

3.3.4　早产儿晚发败血症的预防　早产儿和（或）低出生体重儿是晚发败血症的首要危险因素。多项荟萃分析表明，益生菌能降低早产儿晚发败血症的发生风险［169-172］。临床研究亦发现双歧杆菌三联活菌散［128］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片［131］、布拉氏酵母菌散［166］、酪酸梭菌二联活菌散［173］等国内益生菌制剂和罗伊氏乳杆菌DSM17938［174-175］可能降低早产儿晚发败血症的发生率，但仍需更多高质量临床证据支持，难以形成推荐意见。

3.4　过敏性疾病

3.4.1　过敏性疾病的治疗　儿童常见的过敏性疾病包括湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘等，其中湿疹的治疗主要包括皮肤基础护理、局部外用药物治疗［176］。而益生菌作为全身辅助治疗，能明显缓解湿疹症状［177］，降低湿疹评分，提高临床疗效和降低复发率［178］。推荐使用双歧杆菌三联活菌散或胶囊（A）［179-181］、布拉氏酵母菌散（A）［178］、双歧杆菌四联活菌片（A）［182］、凝结芽孢杆菌活菌片（A）［177］、LGG（A）［183-185］和动物双歧杆菌乳亚种Bb-12（A）［186］。过敏性鼻炎和哮喘是儿童主要的过敏性呼吸道炎性疾病，其治疗方法主要是针对患儿呼吸道病变进行对症药物治疗［187-188］。目前益生菌应用于过敏性哮喘的研究很少，仅有使用双歧杆菌四联活菌片辅助治疗过敏性哮喘可提高临床疗效的报道［189］，暂不能形成推荐意见。针对过敏性鼻炎，辅助使用益生菌有助于增加鼻部症状缓解率［190］，降低其临床症状评分［190］，改善肺通气功能和生活质量［190］。推荐使用双歧杆菌三联活菌散（A）［191］、布拉氏酵母菌散（A）［192-193］。

牛奶蛋白过敏是儿童食物过敏最常见的一种类型，研究显示牛奶蛋白过敏患儿在常规对症支持治疗基础上联合应用布拉氏酵母散、LGG对腹泻症状具有改善作用［194-195］，目前使用国内临床应用的菌种进行辅助治疗的报道有限，尚无足够的证据证实益生菌在食物过敏治疗中的作用，难以形成推荐意见。

3.4.2　过敏性疾病的预防　研究表明母亲在妊娠后期和哺乳期和（或）婴儿在出生以后使用益生菌可预防婴幼儿湿疹发生，尤其是对于过敏性疾病发生风险高的婴儿有预防作用［196-197］。推荐使用LGG（A）［198-200］、鼠李糖乳杆菌HN001（A）［201-202］、LGG与动物双歧杆菌乳亚种Bb-12混合制剂（A）［203］。此外，针对食物（牛奶蛋白）过敏的儿童，其后期出现湿疹、过敏性鼻炎、持续性咳嗽和哮喘等其他过敏性疾病的风险较高，仅有牛奶蛋白过敏患儿使用含有LGG水解蛋白配方粉能减少其他过敏性疾病的发生率的报道［204］。目前尚无充分证据支持母亲孕期、哺乳期及婴儿出生以后添加益生菌可以预防食物过敏及除湿疹以外的其他过敏性疾病。

3.5　反复呼吸道感染　反复呼吸道感染是儿科常见临床疾病，主要与先天性因素、自身免疫功能低下、维生素及微量元素缺乏等因素有关，其病情易于迁延反复，严重影响患儿生长发育［205］。反复呼吸道感染处理原则为寻找致病因素、并给予针对性处理和采取预防性措施［206］。研究表明使用益生菌可以明显减少呼吸道感染发生次数、咳嗽、发热时间和抗生素使用时间［207］。推荐使用双歧杆菌四联活菌片（A）［207］、布拉氏酵母菌散（A）［208］、酪酸梭菌活菌胶囊（A）［209］、LGG与动物双歧杆菌乳亚种Bb-12混合制剂（A）［210］。

4　益生菌使用和评价中应注意的问题

4.1　菌株特异性和剂量依赖性　益生菌的作用效果具有明显的菌株特异性和剂量依赖性，即某一菌株的治疗作用不代表本属或本种的益生菌均有这一作用，同一菌株的不同剂量对同一疾病的疗效亦有所差异，如有研究显示双倍剂量益生菌制剂组抗生素诱导的肠道菌群失调发生率显著低于常规剂量组［211］。此外，不同菌株发挥作用所需的剂量可能不同，甚至同一菌株针对不同的疾病所需的剂量可能也不同，需要进一步的临床试验评估不同剂量下的疗效差异。

4.2　多种菌联合用药与单一菌的评价　由于各种益生菌使用的菌株和剂量不同，目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣；多项荟萃分析结果表明，多菌株联合使用能降低新生儿坏死性小肠结肠炎发生率和病死率，而相较之下，单一菌株的应用未能带来类似的临床获益［212-214］。未来仍需进一步的临床研究评估最佳的菌株联合方式。

4.3　与抗生素合用　益生菌为活的微生物，理论上应避免与抗生素同时服用。然而多项研究显示，益生菌与抗生素联合使用能有效预防抗生素相关性腹泻，在三联疗法（质子泵抑制剂+两种抗生素）基础上联合使用益生菌能提高临床疗效，且未见不良反应发生［215-216］。也有研究对比了抗生素与益生菌同时治疗1周或抗生素治疗1周后再接受为期1周的益生菌治疗对感染新生儿肠道微生物群的影响，结果显示，与抗生素治疗后延迟使用益生菌相比，在使用抗生素的同时使用益生菌对肠道微生物群更有益，尤其是在促进双歧杆菌丰富度方面，该研究提示，在抗生素治疗期间尽早使用益生菌可能具有重塑肠道微生物群的潜力，但仍需要进一步研究以充分了解两者同时使用的长期疗效［217］。为了避免两者相互作用，在同时应用益生菌与抗生素时可以加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2~3 h以上。布拉氏酵母菌对抗生素不敏感［218］，酪酸梭菌等芽孢杆菌类益生菌受抗生素的影响也较小，可以与抗生素同时服用。

4.4　个体化用药　肠道微生态失衡的程度和方式存在个体化差异，不同患者对同一药物同一剂量的效果可能出现差异，如一项荟萃分析显示相较于年龄较大湿疹患儿，益生菌在年龄<1岁的患儿中应用治疗效果更佳；与轻度湿疹患儿相比，中重度湿疹患儿经益生菌治疗的效果更好［219］，故应基于患者年龄、疾病严重程度等对益生菌药物进行个体化选用。

4.5　其他　需注意的是，益生菌同益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）、后生元（postbiotics）都有维持或促进健康的作用，但有着本质区别，益生元是指被宿主微生物选择性利用、能够改善肠道微生物组成或活性而对宿主健康有益的发酵性食品成分，一般不能被机体消化吸收；益生菌和益生元的组合即为合生元；后生元是对宿主有健康益处的失活的微生物成分或其代谢产物［220］。益生菌可作为药物或膳食补充剂应用，然而，膳食补充剂主要是针对普通人群用以改善或维持健康，在质量监督标准方面与药物存在差异［220］。此外，含有同一菌种的不同益生菌药物其储藏方法、用法、用量等存在差异，临床应结合药品说明书和医生指导说明进行使用（见表1）。

5　益生菌药物的安全性

益生菌药物的安全性一直是临床医师最关注的问题。理论上，益生菌引起的副反应主要包括全身感染、机体代谢活动受损、过度免疫刺激、胃肠道副反应（如肠道气体形成）及携带和传递抗生素耐药性等［221- 222］。全球范围内有个例研究报道使用益生菌可引发全身感染等安全性问题，如免疫功能受损患者发生乳杆菌相关菌血症和心内膜炎［223］；在严重神经系统疾病或恶性肿瘤患者中引发酵母菌、芽孢杆菌败血症等［224-225］。因此，对合并严重基础疾病或有免疫缺陷的特殊人群应遵照医生建议谨慎使用益生菌。

2021年一项系统性综述分析近25年来1537项研究发现，49例与儿童使用益生菌相关的侵入性感染病例，大多年龄在2岁以下，且均有促使侵入性感染发展的疾病，主要包括早产和留置静脉导管［226］。2022年一项对早产儿使用益生菌出现败血症的系统性综述，纳入1569项研究，发现32例因益生菌引发的败血症，大多出生孕周<32周［227］。鉴于早产儿使用益生菌的临床获益和潜在风险并存［228］，对于早产儿应用益生菌，专家组建议，临床医生需充分与早产儿家属沟通，使其了解潜在获益和风险，且使用的益生菌菌株需满足不含抗生素耐药性质粒基因的安全条件。对于极早产儿和极低出生体重儿需谨慎应用益生菌。

肠球菌是人体肠道正常菌群，但也是常见的条件病原菌，可能具有转移抗生素耐药基因的特性［229］。对于肠球菌益生菌菌株，建议从毒力因子等多方面仔细评估其安全性。有研究显示，屎肠球菌R0026株未携带耐药和毒力基因［230］；粪肠球菌CMCC-P0003未见明显的毒力因子表型特征，对临床常用抗生素未出现耐药结果［231］，可能提示肠球菌不同菌株间生物学特性存在差异。

此外，在临床上选择益生菌时，关注其辅料成分同样至关重要，如部分益生菌药物辅料中含有牛奶成分，对于牛奶过敏的患儿则会发生过敏症状；有的益生菌药物中含有乳糖成分，可能会加重乳糖不耐受患儿的病情。故在选择益生菌药物时应关注其辅料成分，避免选择含有加重患儿病情的辅料成分的益生菌药物。

6　结语

本指南通过梳理和总结国内临床使用益生菌药物和菌种的临床证据，对其在胃肠道疾病、肝胆疾病、新生儿疾病、过敏性疾病、反复呼吸道感染等疾病中的应用给出了推荐意见，并就益生菌使用和评价中应注意的问题以及益生菌药物的安全性进行讨论，以供临床参考。需注意的是，本指南中，对于没有在某一疾病中进行评价或推荐的益生菌，并不代表其对该疾病没有效果，只是目前在这方面的临床研究证据欠缺或仅有个别报道，提示将来需要在这些疾病开展进一步研究。

利益冲突  本指南的制定与任何企业无关联，无影响其科学性与可信度的经济利益冲突